2024 ASCO口頭報告｜徐瑞華教授：結直腸新輔助雙免疫治療展現卓越療效
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雙免療法療效顯著，結直腸癌治療新突破。
2024年美國臨床學會（ASCO）年會於2024年5月31日至6月4日在美國芝加哥舉行。作為全球最有影響力的臨床腫瘤學會議之一，ASCO年會上各國知名臨床醫生齊聚一堂，共同探討國際最新研究進展。結直腸癌是較為常見的消化系統腫瘤。2022年中國惡性腫瘤疾病負擔資料報告顯示，結直腸癌的發病率在中國目前排第2位，死亡率排在第4位。我國結直腸癌以每年近40萬的新發病例遞增。本屆大會中，一項關於“IBI310（抗CTLA-4抗體）聯合信迪利單抗（抗PD-1抗體）在微衛星高度不穩定/錯配修復缺陷（MSI-H/dMMR）結直腸癌患者中的新輔助治療：一項隨機、開放標籤、Ⅰb期研究”（摘要號：3505）[1]精彩亮相。醫學界腫瘤頻道特邀中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授對此研究進行深入解讀。
研究背景
免疫檢查點抑制劑作為新輔助治療策略已廣泛應用於各類腫瘤的治療，並初步展現了其顯著的臨床益處。本研究為一項隨機、開放標籤的Ⅰb期研究，評估了IBI310聯合信迪利單抗新輔助治療MSI-H/dMMR結直腸癌患者的療效。
研究方法
研究納入既往未經治療的區域性晚期（ ⅡB-Ⅲ期）、可切除的MSI-H/dMMR結直腸癌患者，並將其隨機分配至兩個治療組以接受新輔助治療：1個週期IBI310（1 mg/kg）+2個週期信迪利單抗（200 mg Q3W）（A組）或2個週期信迪利單抗（200 mg Q3W）（B組）。分層因素包括基線風險評估（高風險：T4期或N2期VS低風險：T1-3期和N1期）和年齡（<55歲VS≥55歲）。根治性切除術計劃在新輔助治療首次給藥後的第36至56天進行。本研究的主要終點為病理學完全緩解（pCR）率，次要終點包括R0切除率和安全性。
研究結果
截至2024年2月4日，共有101名患者入組（男性：55.4%，中位年齡：56歲，ECOG PS 1：54.5%，高風險：76.2%），隨機分配至A組（n = 52）和B組（n = 49）。在A組中，有1例患者提前終止治療（退出）。在B組中，有4名患者提前終止治療（1例退出，1例死亡，2例繼續接受信迪利單抗新輔助治療）。A組51例患者（98.1%）和B組45例患者（91.8%）接受了根治性切除術。術後評估顯示，A組和B組各有1名患者為錯配修復正常（pMMR）。A組pCR率為80.0%（40/50，95%CI：66.3-90.0），B組為47.7%（21/44，95%CI：32.5-63.3）（p = 0.0007）。所有接受手術的患者均實現了R0切除。新輔助治療首次給藥與手術之間的中位時間為47天（範圍：35-82天）。3例患者手術延遲，包括A組的2名患者（分別因2級甲狀腺功能減退症延遲2天、1級甲狀腺功能亢進症延遲13天），以及B組的1名患者（因其他原因延遲26天）。A組中46名患者（88.5%，其中13例為≥3級）、B組中39名患者（79.6%，其中9例為≥3級）出現了治療引發的不良事件（TEAEs）。A組中有22名患者（42.3%）、B組中有18名患者（36.7%）出現了免疫相關不良事件（irAEs）。A組中3例患者出現了3級或以上的irAEs，包括免疫介導的心肌炎、腸梗阻和腸炎；B組中4例患者出現了3級或以上的irAEs，包括升高、皮疹、甲狀腺功能減退症和心肌炎。A組中有4例（7.7%）患者出現了嚴重的治療相關不良事件（TRAEs），B組中有3例（6.1%）患者出現了嚴重的TRAEs。B組中1例患者因TRAE（心肌炎）導致死亡。
研究結論
在針對MSI-H/dMMR結直腸癌患者的新輔助治療中，IBI310聯合信迪利單抗相較於單獨使用信迪利單抗，顯著提高了pCR率。兩種治療方案的安全性相當且可控。
專家點評
IBI310聯合信迪利單抗在新輔助治療MSI-H/dMMR結腸癌中取得重大突破
MSI-H/dMMR結腸癌是一種具有高度惡性、易復發的惡性腫瘤，傳統治療方法如手術、化療等往往效果有限，且患者治療耐受程度較差。在MSI-H/dMMR結腸癌的新輔助治療研究中，IBI310聯合信迪利單抗治療方案展現出了顯著療效，與單獨使用信迪利單抗相比，該療法在控制疾病進展和提高患者生存率方面表現出了較好的優勢。在研究中，經過6周的治療週期，IBI310聯合信迪利單抗的治療方案便實現了80%的pCR率。與傳統的治療方法相比，該方案展現了具有前景的臨床療效，且聯合治療方案在新輔助治療期間的短程應用安全可控，未顯示新的安全性訊號。
此外，該研究成果還為MSI-H/dMMR結腸癌個體化治療提供了有力的支援。透過對不同患者的基因組學特徵進行深入研究，有望找到更加精準、有效的治療策略。
雙免療法優勢顯著，MSI-H/dMMR結直腸癌新輔助新療法研究進行中
在此Ⅰb期研究中，IBI310與信迪利單抗聯合使用的“雙免療法”在MSI-H/dMMR結直腸癌患者治療中表現出了具有前景的療效。與單獨使用信迪利單抗相比，雙免療法在控制癌症進展和提高患者pCR率方面表現出了優越性。未來的治療方向可能會傾向於在手術前採用雙免療法作為新輔助治療手段，以提高患者的根治率，並期待透過這一方法將腫瘤的複發率降至極低水平。
目前，一項針對MSI-H/dMMR結直腸癌患者的Ⅲ期臨床研究正在中國CDE（國家藥品監督管理局藥品審評中心）註冊進行。該研究將採用IBI310聯合信迪利單抗作為治療手段，經過六週的治療後，患者將接受手術，並在術後按照當前的指南進行輔助治療。研究的對照組將採用目前的標準治療方法，即手術加輔助治療。這一正在進行的Ⅲ期臨床研究，有望推動雙免療法聯合手術的治療方案成為MSI-H/dMMR結直腸癌的新標準治療，大幅提高使該群體患者治癒的可能性。未來的研究將繼續探索雙免療法的潛力，期待透過進一步的研究探索，能夠在高pCR率的基礎上，實現MSI-H/dMMR結直腸癌患者免除手術即可達到根治的目標。這將為癌症治療領域帶來新的變革，為更多患者帶來希望。
專家簡介
徐瑞華 教授
中山大學腫瘤防治中心
教授、國家百千萬領軍人才
中山大學腫瘤防治中心院長
華南惡性腫瘤防治全國重點實驗室主任
中國醫學科學院學部委員
中國臨床腫瘤學會理事長
中國抗癌協會副理事長
中國臨床腫瘤學會腸癌專業委員會主任委員
中國抗癌協會腫瘤靶向治療專委會首任主任委員
中國抗癌協會腫瘤臨床化療專委會候任主任委員
Cancer Communications lF16.2主編
以第一完成人獲得國家科技進步二等獎2項、全國創新爭先獎1項、省部級一等獎6項、何梁何利基金科學與技術獎、吳階平醫藥創新獎、談家楨臨床醫學獎及CSCO年度成就獎
入選國家百千萬人才工程、全國先進工作者、國務院特殊津貼專家、南粵百傑人才培養工程、國家衛生計生突出貢獻中青年專家等人才專案
以第一和/或通訊作者在SCI收錄期刊共發表論文200餘篇，有多篇文章發表在國際權威的學術期刊上。如JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology、Jco.Cancer Cell、Hepatology、Annals of Oncology等
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參考文獻：
[1].Rui-Hua Xu, Feng Wang, et al. Neoadjuvant treatment of IBI310 (anti-CTLA-4 antibody) plus sintilimab (anti-PD-1 antibody) in patients with microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient colorectal cancer: Results from a randomized, open-labeled, phase Ib study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 3505)
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