踐行ARDS新定義，抗炎藥物治療有什麼變化？

*僅供醫學專業人士閱讀參考

撰稿作者：胡春玲、邢麗華

急性呼吸窘迫綜合徵（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）一種由肺內（、溺水等）、肺外因素（膿毒症、外傷、急性胰腺炎等）引起的急性呼吸系統疾病，其特徵表現為非心源性肺水腫引起的雙側胸部浸潤伴難治性低氧血癥 [1,2] 。就全球範圍而言，ARDS佔重症監護病房（Intensive Care Unit，ICU）總入院人數的10.4%；而在中國，相關比例高達27.1%[3,4]。ARDS病情進展迅速，患者常因多臟器功能障礙而死亡，病死率達30%～40%。由於對ARDS認知不足，使得未被診斷率高達40%[3]。

自2019年起，全球範圍內新型冠狀病毒肺炎肆虐，ARDS患者數量急劇攀升，研究者們對ARDS的流行病學和發病機制認識不斷加深，然而並未改善大多數ARDS患者的臨床結局。這是因為ARDS是一種高度異質性的綜合徵，不同表型具有不同的臨床、影像學和生物學特徵 [5] 。鑑於ARDS的高發病率、高病死率以及未被診斷率高的現狀，ARDS的診斷標準迫切需要新理念加入。

1

ARDS既往發展歷程

1967年，Ashbaugh等人首次描述了ARDS患者的臨床表現：12例患者主要表現為急性發作的呼吸急促、低氧血癥，以及各種刺激後依從性喪失，且這些患者對常規的呼吸治療方法無反應 [6] ，1988年Murray肺損傷評分誕生，此次ARDS定義的拓展考慮到了起病原因的多樣性、並非所有肺損傷都是由急性期發展至慢性期、ARDS是肺損傷最嚴重的表現形式等因素[7]；1994年，ARDS定義聯合委員會提出了美國歐洲聯合會議（AECC）評分標準：①急性起病；②急性肺損傷（ALI）分類：動脈氧分壓（PaO2）/吸入氧濃度（FiO2）＜300mmHg（不考慮PEEP水平）；③胸部正位片可見雙側浸潤；④PAWP<18mmHg或無左房高壓臨床證據[8]。

該標準囊括了呼氣末正壓和肺容量等體現肺損傷的臨床特徵和病理生理學指標，並將ARDS發病因素分為直接肺損傷和間接肺損傷，有助於臨床醫生可以更準確地診斷和分級ARDS，指導臨床治療和研究，但經過臨床實踐之後，人們發 現該標準存在以下不確定性：未明確定義急性起病時間；胸片結果缺乏可靠性；由於PEEP和或FiO2的影響，PaO2/FiO2常與實際不一致；當氧合指數PaO2/FiO2 處於200-300mmHg範疇內，急性肺損傷與ARDS難以區分等[9]。

在AECC標準的基礎上，研究者們在2012年提出了柏林定義 [10] ，它透過氧合指數（PaO2/FiO2）的不同將其分為輕、中、重三級，更有助於病例嚴重程度的識別。2023年之前，柏林定義被奉為ARDS的金標準，但是該標準將發病時間侷限於1周內，高度依賴影像學和氧合指數，ARDS患者很難同時滿足柏林定義的所有要求。

此外，考慮到全球範圍內低收入的國家和地區仍舊廣泛存在，資源匱乏導致柏林定義很難適用。因此，2016年研究者們針對物資缺乏地區在柏林定義的的前提下出了基加利修改[11]：①取消了PEEP≥5cmH2O的要求；②可使用SpO2/FiO2替代PaO2/FiO2；③允許超聲或胸片評估肺部情況。ARDS的診斷標準更迭，研究者們透過臨床實踐對ARDS的認知不斷深化，充分意識到ARDS還有很大的完善空間，擴大定義範圍勢在必行。

2

ARDS全球新定義

新冠肺炎的全球大流行，使得ARDS病例數愈發升高。據一項全球研究報道 [12] ：住院新冠患者ARDS發生率約為33%，而因新冠入住ICU中病人中ARDS發生率高達75%，新冠相關ARDS的死亡率為45%。面對新冠肺炎造成的醫療器械和人員短缺，無創呼吸支援技術和肺部超聲發揮了重要作用。

經鼻高流量氧療和無創通氣是急性低氧血癥性呼吸衰竭和急性呼吸窘迫綜合徵的一線治療技術。此外，肺部超聲作為床旁常用工具，在肺部超聲對ARDS具有一定的診斷價值 [13,14] 。

歷史總是在發展的，存在侷限性的柏林定義很有可能導致ARDS的漏診和延遲診斷，早期識別ARDS有助於採取措施消除肺損傷的進展，包括保護性機械通氣、液體限制和經證實可提高生存率的輔助措施，例如俯臥位 [15] 。2023年7月，ARDS全球新定義正式上線美國呼吸與危重症醫學雜誌，為重症領域開啟了新的大門。來自全球範圍不同種族和社會背景的32名重症監護ARDS專家共同參加了全球共識會議，提出了ARDS新的概念模型[16]。ARDS全球新定義亮點如下：

2.1

HFNO

無創呼吸支援技術主要是指經鼻高流量氧療（high-flow nasal oxygen，HFNO）和無創通氣（non-invasive ventilation，NIV）或透過面罩或頭盔輸送的持續氣道正壓通氣（CPAP） [17] 。HFNO常用於急性低氧呼吸衰竭患者，大多數ARDS患者也都是從HFNO進展到機械通氣。

義大利的一項研究顯示 [18] ：在新冠大流行期間，93%接受HFNO治療並被歸類為ARDS的患者在升級為有創通氣後仍符合ARDS的柏林定義。與接受機械通氣的ARDS患者相比，符合標準的HFNO患者死亡率更低[19]。全球新定義納入了HFNO，有助於早期識別急性呼吸衰竭和ARDS並開展治療。此舉不僅擴大了ARDS的診斷範疇，還有有益於收入國家的研究人員能夠確定其醫院中的急性呼吸窘迫綜合徵人群並開展臨床研究。

2.2

肺部超聲

傳統意義上來講，超聲在肺部的應用常侷限於胸腔積液、氣胸以及膈肌相關疾病。隨著超聲技術領域的拓展與創新，肺部超聲（lung ultrasound，LUS）已被公認為用於診斷和監測ICU患者的可行技術。

LUS與其他器官和組織的超聲成像不同，因為它在肺實質結構與其在影象中的外觀之間缺乏一對一的解剖關係，目前LUS的應用仍然主要基於成像偽影的檢測和評估，例如A線、B線（一些高回聲水平線定期從胸膜線出現稱A線；當空氣含量降低時，一些滲出液、漏出液、膠原及血液等會使肺密度增加，肺與周圍組織之間的回升失落效應減少，超聲便能一定程度上反映更深區域的影像。這種現象會產生一些垂直混合回聲稱B線） [20] 。

部分研究顯示超聲在評估急性呼吸困難方面和指導治療干預方面優於胸片 [21,22] 。而且，在機械通氣支援的危重患者中，LUS在急性心源性肺水腫與ARDS的鑑別中發揮著獨特優勢[23]。LUS可重複性好、快速、經濟、可靠，在患者無法外出檢查或醫療條件不允許的情況下，可以在一定程度上代替傳統胸片或胸部CT，為ARDS的病情評估提供新思路。

2.3

SpO 2 /FiO 2

Rice等人推導了氧合指數（PaO2/FiO2）和脈搏血氧飽和度指數（SpO2/FiO2）之間的關係，得出了“315水平的SpO2/FiO2對應300的PaO2/FiO2”的結論[24]。從氧合血紅蛋白解離曲線來看，90%的SpO2對應於約60mmHg的PaO2，97%的SpO2對應於約90mmHg的PaO2。SpO2大於97%，解離曲線趨於平坦，脈搏血氧指數並不適用。柏林定義診斷ARDS依賴於血氣分析來計算PaO2/FiO2，但是SpO2/FiO2只需要簡單易攜、無創的指脈氧檢測儀。由此可見，全球新定義將基加利修改相關意見也納入了此次修訂中。

ARDS新全球定義根據當前證據和臨床實踐，考慮到資源條件影響因素下，衍生出≥30L/min HFNO、SpO2/FiO2可替代氧合指數、肺部超聲等新視角，為ARDS診斷增添了新色彩。

3

未來臨床獲益

ARDS全球新定義將疾病人群基本劃分為三類：插管ARDS、非插管ARDS和資源有限環境中的ARDS [16] 。其中，插管ARDS符合原有柏林定義診斷標準，但是該類病人在治療過程中很有可能分類轉換；非插管ARDS主要是指接受HFNO或無創通氣的肺損傷相對較輕的患者[25]。它取消了對PEEP設定水平的強制要求，有利於早期識別ARDS疾病人群並儘早做出臨床干預。

呼吸支援是干預ARDS治療的重要舉措；資源有限環境下的ARDS可用於動脈血氣和/或HFNO、NIV和機械通氣無法常規使用的情況，與基加利修訂一致，除不要求PEEP水平之外，它還取消了最低氧氣流速的要求。此類患者可依靠肺部超聲、SpO2/FiO2等因素來進行相關診斷，這大大降低了資源匱乏地區的醫療裝置要求。

ARDS全球新定義在柏林定義的基礎上衍生出其他內容，甚至納入了基加利修改的內容，它將HFNO、肺部超聲、SpO2/FiO2納入其中，擴大了原有診斷標準的範疇，對ARDS的早期識別與儘早干預有重要意義。但是全球新定義對ARDS未來死亡率的改善、救治成功率的提高、未來ARDS表型研究發展是否會有積極影響，就目前而言我們仍不得而知。

32名重症監護ARDS專家並不能完全代表全球重症學科的意見，未來ARDS定義勢必會發展出新的枝芽，但就目前而言，全球新定義仍需要更多的臨床研究和實驗證據來測試其有效性和可靠性。

4

ARDS的治療策略

ARDS的病理生理學是複雜的，包括肺部和全身的炎症和凝血多種重疊和相互作用途徑的啟用和失調。各種疾病誘發的肺內和全身過度活化的炎症反應是ARDS發病的基礎。當我們從損傷+全身性炎症反應綜合徵（SIRS）→全身炎症反應失控→器官功能障礙→多器官功能障礙綜合徵（MODS）的動態過程來看，此時可以注意到肺臟是唯一接受全心排血量的器官，除了受到原位產生的炎症介質損傷外，還受到迴圈中由全身各組織產生的炎性細胞和介質的損傷。

肺泡巨噬細胞不但釋放一系列炎性介質，還產生大量區域性趨化因子，引起中性粒細胞等在肺內聚集，造成損傷。此外肺有豐富的毛細血管網，血管內皮細胞在區域性炎症反應中起著積極作用。因此在全身炎症性反應的過程中，肺臟受損的時間早、程度重、發生快。

ARDS的治療應從感染、創傷的早期開始，其原則為糾正缺氧，提高全身氧轉運，維持組織灌注，防止組織臟器進一步損傷。在治療上可分為病因治療和支援治療。

1）支援治療：支援治療包括器官功能及全身支援治療，特別是呼吸支援治療，“等待”肺損傷緩解。

2）病因治療：對於ARDS的基本病理生理改變（肺毛細血管通透性增加和肺泡上皮受損）及ARDS發病的根本原因（炎症反應）均缺乏特異而有效的治療手段。藥物治療：許多研究ARDS患者藥物干預的臨床試驗沒有顯示出益處。沒有顯示出益處的特定藥物包括吸入前列腺素、他汀類藥物、阿司匹林、肺泡表面活性物質、活化蛋白C。其他藥物包括β-2激動劑和角質細胞生長因子，雖然目前臨床資料很有希望，但也有潛在的危害。中國成人急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）診斷與非機械通氣治療指南（2023）推薦：針對ARDS患者，在常規治療的基礎上，指南專家組建議輕中度ARDS患者在診斷後的24h內加用4.8mg/（kg·d）的中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑治療，療程不超過14d。

ARDS全球新定義增加了資源可變環境中的臨床適用性，延展了非插管患者ARDS的診斷，採用脈搏血氧儀替代動脈氣血用於診斷，可更為方便、快捷、早期識別ARDS，確定了未來研究診療新領域，會掀起新的研究熱潮。包括定義可行性、可靠性和預後有效性的前瞻性評估，以及ARDS生物學類別與全球定義的關係，ARDS定義與病理生理關係等。同樣對於治療，也需要不斷的探索。

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專家簡介

胡春玲

• 醫學博士，主治醫師

• 鄭州大學第一附屬醫院呼吸與危重症三科

• 2022年博士畢業鄭州大學，博士畢業後從事呼吸與危重症醫學臨床工作

邢麗華 教授

• 鄭州大學第一附屬醫院

• 主任醫師，教授，博士生導師

• 鄭州大學第一附屬醫院呼吸與危重症醫學部副主任、RICU主任

• 中華醫學會呼吸病學分會呼吸危重症學組委員

• 中國醫師協會呼吸醫師分會危重症醫學工作委員會委員

• 中國醫藥教育協會呼吸病運動康復分會副主任委員

• 河南省醫學會呼吸病學分會副主任委員

• 河南省靜脈血栓栓塞症中心專家委員會主委

• 河南省呼吸與危重症學會呼吸治療分會主任委員

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