周清教授：T-DXd立足別具一格結構和機制，開創晚期NSCLC治療新時代
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深入解讀T-DXd治療HER2突變晚期NSCLC，從結構到機制再到研究前沿。
近年來，隨著機制的創新和技術日益成熟，ADC藥物發展迅猛。ADC藥物可利用單克隆抗體的特異性，將細胞毒藥物精準遞送至目標抗原的細胞，最大限度的減少細胞毒藥物對正常組織損傷的同時，實現了更寬的治療窗。德曲妥珠單抗（T-DXd）是靶向HER2突變的ADC藥物，也是非小細胞肺癌（NSCLC）治療領域首個獲批用於經治HER2突變晚期NSCLC患者的ADC藥物。T-DXd能取得如此優秀的療效，離不開其獨特的結構和作用機制。基於此，醫學界腫瘤頻道特邀廣東省人民醫院周清教授解讀新型ADC藥物的特點及設計並分享最新臨床進展，以啟迪臨床實踐。
ADC藥物打破侷限性，帶來更大治療窗
化療往往是腫瘤領域最主要的治療手段之一，但是傳統化療在殺傷腫瘤細胞的同時，也對正常細胞進行了損害，從而會產生比較嚴重的毒副作用。因此如何將細胞毒藥物精確地輸送到靶病灶，選擇性地殺傷腫瘤細胞，擴大藥物治療窗成為了抗腫瘤藥物的主要發展方向。ADC藥物應運而生，結合了“精準”與“強效”，在產生高殺傷力的同時，具有更廣的治療窗，既可克服化療治療窗窄，也打破傳統靶向治療藥物耐藥的侷限性。
ADC藥物由單克隆抗體、連線子及載藥三部分構成，其透過抗體與腫瘤細胞表面的靶抗原特異性結合，以內吞的方式在細胞內形成早期內體，隨後成熟為晚期內體並與溶酶體融合。ADC藥物在溶酶體中裂解並釋放載藥，最終導致細胞的死亡[1]，以達到提高藥效、降低毒性的目的。此外，與傳統的化療藥物相比，細胞毒性藥物的靶向遞送，可以增加藥物到達腫瘤細胞的百分比，從而降低了最小有效劑量，提高了最大耐受劑量，從而達到擴大治療窗的目的。
圖1. ADC藥物抗腫瘤活性的作用機制[2]
T-DXd優異療效，憑藉其創新結構
T-DXd是由人源化抗HER2 IgG1的單克隆抗體和拓撲異構酶I抑制劑透過基於四肽的可裂解連線子偶聯而成的新一代ADC藥物，在結構與機制上有很多優勢。
圖2. T-DXd的結構及抗腫瘤優勢
抗體
T-DXd的抗體部分與曲妥珠單抗氨基酸序列一致，保留了曲妥珠單抗的生物學活性，偶聯載藥後其對抗HER2的親和力無影響，且其抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用不受影響，可發揮強效的抗腫瘤作用。
載藥
DXd屬於拓撲異構酶I抑制劑，具有強效的抗腫瘤活性
T-DXd的載藥DXd，屬於拓撲異構酶I抑制劑，並且與常用化療藥物及大多數ADC藥物偶聯載藥的作用機制不同，DXd直接作用於拓撲異構酶I，阻斷DNA複製過程，從而殺傷腫瘤細胞。並且載藥DXd（DX-8951f）先後經歷了喜樹鹼→伊立替康（CPT-11）→SN38→DX-8951f的多次最佳化，一方面毒性不斷加強，在體外研究中DXd的活性約為SN38的10倍，而SN38的活性約為伊立替康的100倍，在體外觀察到強效且廣譜的抗腫瘤活性[3-4]。另一方面有研究表明DXd對P-gp高表達的腫瘤（化療耐藥常見機制）仍然有效[5]。
DXd具有細胞膜滲透性，且半衰期短，能發揮旁觀者抗腫瘤作用
DXd被釋放後末端自切割形成羥基，不帶電荷，容易透過細胞膜。基於DXd的高透膜能力，能夠進入鄰近腫瘤細胞，發揮抗腫瘤作用，產生旁觀者效應[3,6]。並且遊離DXd的系統半衰期短（1.37h），有利於T-DXd釋放載藥後的系統毒性控制[7]。
連線子
連線子與獨特的偶聯技術使T-DXd的DAR高達8，且均一性好
T-DXd透過最佳化四肽連線子技術，鏈間採用半胱氨酸偶聯，有效降低整體ADC藥物的疏水性，實現藥物抗體比（DAR）達到理論高值8，突破了傳統ADC藥物2-4的限制。同時，T-DXd較其他ADC藥物具有較好的均一性，既減少了DAR低的ADC分子對靶點的無效佔據，又保證了藥物在體內分佈、代謝等藥代動力學特性的穩定[3,6]。
圖3. T-DXd均一性較好[3,8]
連線子在血中高度穩定，且可在腫瘤細胞內特異性裂解，有利於減少系統毒性
連線子技術是ADC藥物的關鍵所在，影響著ADC的穩定性和理化性質。T-DXd採用基於GGFG四肽的可裂解連線子，與傳統氨基苄基(PAb)連線子相比，其疏水性更低，在血液迴圈中更穩定[9]。臨床前研究顯示[10]，21天后人血漿中DXd釋放率僅2.1%，表明T-DXd的連線子在血液中十分穩定，降低脫靶毒性，保證了T-DXd的安全性。
當T-DXd進入靶細胞後，GGFG四肽連線子可被溶酶體蛋白酶選擇性剪下，從而確保了特異性釋放載藥進而殺傷腫瘤細胞[3]。並且，連線子與載藥之間設定了末端自切割基團，載藥釋放後能夠快速脫氨形成羥基，增加膜通透性，進一步增強了旁觀者效應，殺傷鄰近的腫瘤細胞[6]。
圖4. DXd載藥從T-DXd的釋放機制[3]
總之，T-DXd的藥物設計將靶向藥的精準和化療藥的高效進行了最佳化組合，使其具有更高的藥載比、特殊的偶聯結構和旁觀者殺傷效應, 既降低了藥物的毒副作用，還增強了殺傷腫瘤的能力，這些都是T-DXd取得眾多關鍵性突破的基礎。
全方位佈局，T-DXd在晚期NSCLC治療領域的研究探索
圖5. T-DXd在HER2突變和過表達晚期NSCLC領域的研究彙總
2024年AACR大會上公佈II期DESTINY-Lung05的研究資料，該研究旨在評估T-DXd 5.4mg/kg在既往接受過≥1次抗腫瘤治療的HER2突變轉移性非鱗狀NSCLC中國患者中的療效與安全性，主要終點為獨立中心評審(ICR)確認的客觀緩解率(ORR)。截止2023年09月23日，研究共納入72例HER2突變NSCLC患者。研究結果顯示經ICR和INV評估確認的ORR（cORR）高達58.3%，並且經ICR評估，1例達到CR，41例為PR；DCR超90%（91.7%-93.1%），mPFS尚未達到，ICR評估的12個月PFS率為55.1%。在安全性方面，與全球人群一致，並未發現新的安全訊號[11]。
圖6. 靶病灶大小較基線變化百分比
圖7. DESTINY-Lung05研究的PFS資料
DESTINY-Lung05研究填補了既往DESTINY-Lung02研究未納入中國大陸人群的空白，再次驗證了T-DXd在HER2突變晚期經治NSCLC中的有效性和安全性，有力支援T-DXd相關適應症在國內獲批，為中國HER2突變晚期NSCLC患者帶來≥2線標準治療選擇。2024年CSCO指南將T-DXd納入IV期HER2突變NSCLC的後線治療的II級推薦，開啟中國NSCLC抗HER2靶向治療新時代。
綜上所述，T-DXd在晚期NSCLC治療領域取得突破性臨床獲益的基礎主要源於其七大優勢特性。T-DXd具備高活性的拓撲異構酶I抑制劑載藥，具有更強的抗腫瘤作用；穩定的四肽可裂解連線子，提高安全性；高達8的DAR，更多載藥進入腫瘤細胞，提升抗腫瘤作用；同時，強效的旁觀者效應擴大了殺傷腫瘤細胞的範圍。這些特性共同為T-DXd在晚期NSCLC治療中的成功應用提供了有力支撐。DESTINY-Lung05研究結果也進一步證實了T-DXd在HER2突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性。期待未來公佈更多臨床資料，為晚期NSCLC治療領域帶來新的治療策略。
專家簡介
周清 教授
主任醫師，博士研究生導師
廣東省人民醫院腫瘤醫院院長，廣東省肺癌研究所副所長
國際肺癌研究協會（IASLC）職業發展與獎學金委員會委員
國際肺癌研究協會(IASLC）國際事務委員會委員
中國胸部腫瘤研究協作組（CTONG）副會長兼祕書長
廣東省醫師協會臨床試驗專業委員會主任委員
廣東省基層醫藥學會肺癌專業委員會主任委員
擅長領域：以靶向治療、免疫治療為主的肺癌多學科綜合治療，對生物標誌物指導下的肺癌精準治療、靶向治療耐藥機制和克服耐藥策略研究方面有深入研究。
科研論文：發表SCI論文100餘篇包括Nature Medicine(IF=82.9),Nature Reviews Clinical Oncology(IF=78.8) , Lancet Oncology(IF=51.1), Annals of Oncology(IF=50.5), Cancer Cell(IF=50.3) and Journal of Clinical Oncology(IF=45.3) ，其中第一作者或通訊作者47篇，單篇最高影響因子82.9分，影響因子＞50分總共5篇，影響因子＞20分總共11篇，總影響因子639分。
科研獲獎：主持完成國家十三五重點研發計劃專案一項、國家自然科學基金專案四項和多項省級科研課題。主譯譯著一部，參加100餘項國際、國內多中心臨床研究，獲得國家科學技術進步獎二等獎一項，中華醫學科技獎一等獎兩項，廣東省科學技術獎一等獎兩項、二等獎兩項，廣東醫學科學技術獎一等獎一項。
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