2024 ASCO |王濤教授深入解讀DB06研究，臨床病理全面剖析，帶您領略醫學前沿！

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大咖解讀HER2低表達治療探索、HER2精準檢測與判讀以及HER2低表達下限思考等，帶您一探究竟。

2024年美國臨床學會（ASCO）年會於5月31日至6月4日在芝加哥盛大召開，本次大會公佈了多項乳腺癌領域的最新成果，其中DESTINY-Breast06（DB06）研究首次驚豔亮相（摘要號：LBA1000）[1]，備受領域學者重點關注。DB06是T-DXd在HER2低表達乳腺癌領域開展的另一項III期臨床試驗，結果顯示T-DXd能為既往接受過≥1線內分泌治療且未經化療的HR+/HER2低表達晚期乳腺癌患者帶來統計學顯著和具有臨床意義的無進展生存期（PFS）改善，並且HER2超低表達患者與HER2低表達人群具有一致獲益趨勢。該研究結果引發了領域學者關於HER2低表達治療探索、HER2精準檢測與判讀以及HER2低表達下限值等問題的諸多思考。基於上述背景，醫學界腫瘤頻道特邀解放軍總醫院第五醫學中心王濤教授深入解讀該研究成果，並就相關問題發表真知灼見，以為臨床制定更優質的診療策略提供重要參考。

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新型ADC藥物的湧現，打破了傳統抗HER2治療僅針對HER2陽性有效的局面，使得HER2低表達成為乳腺癌領域新的靶向治療亞型，能否請您分享新型ADC藥物在HER2低表達乳腺癌領域的探索歷程？並概述相關研究進展在其中的重要意義？

王濤教授：在乳腺癌治療領域中，隨著新型ADC藥物的問世，HER2低表達概念得以正式提出。ADC藥物俗稱為“魔法子彈”，能同時發揮單克隆抗體的特異性靶向和細胞毒載藥的強效殺傷作用。T-DXd是新型ADC的代表藥物，憑藉其特異性可裂解連線子、高活性膜滲透性載藥以及高達8的藥物抗體比（DAR），T-DXd能發揮強效旁觀者效應，奠定了其在HER2低表達晚期乳腺癌中進行研究探索的療效基礎。

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A-J101：HER2低表達初探索

Ⅰb期臨床試驗DS8201-A-J101（A-J101）[2]首次驗證了T-DXd在HER2低表達晚期乳腺癌中的後線治療獲益，中心評估的客觀緩解率（ORR）高達37%，疾病控制率（DCR）高達87%，中位緩解持續時間（DOR）和中位無進展生存期（PFS）分別長達10.4個月和11.1個月，作為T-DXd首個在人體中開展的臨床試驗，A-J101研究為後續T-DXd在HER2低表達乳腺癌中的治療探索奠定了理論基礎。

圖1. DS8201-A-J101（A-J101）研究HER2低表達研究結果

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DAISY：引發HER2低表達下限值思考

II期DAISY研究評估了T-DXd在HER2陽性、HER2低表達和HER2 0乳腺癌患者中的療效，根據2024年ESMO BC公佈的更新結果顯示[3]，中位隨訪時間為39.3個月，在全分析集（FAS）的177例患者中，確認的最佳客觀緩解（BOR）率為49.2%，HER2陽性、HER2低表達、HER2 0佇列分別為72.1%、37.5%、29.7%；中位DOR分別為9.9個月、7.6個月和6.8個月；中位PFS分別為11.1個月、6.8個月和4.2個月，與既往公佈結果相似。值得一提的是，T-DXd在HER2 0患者中也有如此優異的表現，說明HER2 0並不是真正的HER2不表達，這也讓領域學者產生了對HER2低表達下限值的思考，HER2-ultralow的概念也初見端倪。

圖2. DAISY研究更新資料（中位隨訪時間39.3個月）

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DB04：確立HER2低表達作為乳腺癌新的靶向治療亞型

DESTINY-Breast04（DB04）是首個在HER2低表達乳腺癌中進行的隨機III期臨床試驗，研究資料於2022年ASCO大會首次亮相，並同步刊登於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）。2023年ESMO大會公佈了DB04研究的最新資料[4]，截至2023年3月1日，中位隨訪時間為32個月。最新OS資料顯示，在HR+佇列人群中，T-DXd組BICR評估的中位OS達23.9個月，而化療組為17.6個月（HR=0.69）；總人群中，兩組中位OS分別為22.9個月和16.8個月（HR=0.69）；HR+佇列和總人群中，T-DXd均降低了31%的死亡風險。

圖1. DB04研究更新HR+佇列、總人群OS結果

在研究者評估的中位PFS方面，HR+佇列人群中分別為9.6個月和4.2個月（HR=0.37）；總人群中分別為8.8個月和4.2個月（HR=0.36）。在HR+佇列和總人群中，T-DXd組與化療組相比的疾病進展或死亡風險分別降低了63%和64%。

圖3. DB04研究更新HR+佇列、總人群中研究者評估的PFS結果

更長隨訪時間的更新資料表明，無論HR狀態如何，T-DXd相比化療可持續為HER2低表達轉移性乳腺癌患者帶來具有臨床意義的PFS和OS改善。進一步夯實了T-DXd在HER2低表達轉移性乳腺癌中的標準治療地位。

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DB06：驗證HER2低表達和HER2-ultralow具有一致獲益趨勢，再次引發HER2低表達下限探索熱潮

DB06研究是T-DXd在HER2低表達乳腺癌中開展的另一項III期臨床試驗[1]，旨在探索T-DXd與醫生選擇的化療對HR+/HER2低表達（IHC 1+或2+/ISH-）或HER2超低表達（IHC 0伴有膜染色，即IHC >0且<1+）晚期乳腺癌的療效和安全性。2024年ASCO大會首次公佈研究成果，在HER2低表達乳腺癌患者中，與化療相比，T-DXd在PFS方面表現出統計學顯著且具有臨床意義的改善（13.2個月 vs 8.1個月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.0001），達到主要研究終點。ITT人群中也觀察到相同的PFS獲益趨勢。儘管截至分析時，OS資料尚未成熟（40%成熟度）。但相比化療，T-DXd在HER2低表達（HR=0.83，95% CI 0.66-1.05，P=0.1181）和ITT人群中（HR=0.81，95% CI 0.65-1.00）均已顯示出積極的OS獲益趨勢。

圖4. HER2低表達人群經BICR評估的PFS

值得一提的是，預設的探索性分析顯示，HER2超低表達患者與HER2低表達患者具有一致的PFS（13.2個月 vs 8.3個月，HR=0.78，95% CI 0.50-1.21）獲益趨勢。並且T-DXd相比化療組也顯示出OS獲益趨勢。

圖5. HER2超低表達人群的PFS（BICR）和OS

此外，T-DXd在HER2低表達、ITT以及HER2超低表達人群中均顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，確認的ORR分別達到56.5%、57.3%、61.8%，總體上近乎化療組的2倍。

DB06研究驗證了HER2低表達和HER2超低表達晚期乳腺癌患者均能從T-DXd治療中獲益，使得如何從HER2 IHC 0中篩選出HER2超低表達成為新的挑戰，同時也引發了領域學者對於T-DXd治療獲益相關HER2表達下限的深入思考。

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從DB06研究設計來看，其入組人群相比DB04研究更為前線，能否請您談談，您如何看待T-DXd在HR陽性晚期乳腺癌中的治療時機？

王濤教授：DB04研究入組的HR陽性患者均為內分泌治療失敗人群，並且所有患者均在轉移性疾病階段接受過1-2線化療。而DB06研究入組的內分泌難治患者在轉移性疾病階段未曾接受過化療，其入組人群相比DB04研究更為前線。結果表明，T-DXd能為HR+/HER2低表達晚期乳腺癌患者帶來統計學顯著且具有臨床意義的PFS改善。研究結果或支援ADC藥物替代化療，成為內分泌治療失敗患者的優選方案。

另外，DB06研究中90%的患者在轉移性疾病階段接受過CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療。並且CDK4/6抑制劑經治亞組與HR+/HER2低表達總人群具有一致獲益趨勢，中位PFS達到13.1個月，相比化療組（7.9個月）顯著延長5.2個月（HR=0.61，95%CI 0.51-0.74）。在當前臨床實踐中，對於CDK4/6抑制劑經治人群，目前尚無標準治療推薦，後續治療方案往往需要綜合考慮其既往內分泌治療敏感性、腫瘤負荷以及生物標誌物等因素來制定。postMONARCH是CDK4/6抑制劑跨線治療領域首個並取得陽性結果的III期臨床試驗，但是阿貝西利+氟維司群相比對照組的PFS獲益僅延長了0.7個月（6.0個月 vs 5.3個月，HR=0.73, 95%CI 0.57-0.95）[5]。其他內分泌聯合或不聯合靶向治療方案針對CDK4/6抑制劑經治人群的治療獲益也並不理想。而化療往往作為不能繼續從內分泌治療中獲益患者的後線選擇，但其總體獲益不佳，並且化療相關毒副作用會極大程度上影響患者的生活質量。

總之，DB06研究驗證了T-DXd相比化療在既往接受過≥1線內分泌治療HR+/HER2低表達晚期乳腺癌患者中的絕對獲益。並且從當前研究資料來看，對於CDK4/6抑制劑經治人群，T-DXd相比內分泌療法也顯示出療效優勢。因此，對於既往接受過≥1線內分泌治療，尤其CDK4/6抑制劑治療後耐藥患者而言，T-DXd可作為優選方案，而在疾病進展後再轉換化療，以延緩化療相關毒副作用對患者生活質量的影響，從而進一步擴大患者的獲益風險比。並且根據2023年ESMO轉移性乳腺癌指南，CDK4/6抑制劑聯合內分泌一線治療快速進展以及兩線內分泌經治的HR+/HER2低表達晚期乳腺癌患者均推薦使用T-DXd。

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DB06研究表明，HER2低表達和HER2超低表達人群具有一致的獲益趨勢，但其中HER2超低人群僅為探索性分析，您如何看待T-DXd在這類人群中的治療獲益呢？

王濤教授：既往DAISY研究表明，IHC 0患者也能從T-DXd治療中獲益，提示IHC 0人群將進一步分為HER2超低表達（０＜IHC＜１+）和HER2 ０表達，但是該研究為II期單臂臨床試驗，有待更多循證證據進一步支援。而DB06研究作為III期隨機對照臨床試驗，該研究納入150例HER2超低表達患者，這部分人群獲得了與HER2低表達患者一致的獲益趨勢，再次驗證了T-DXd在HER2超低表達人群中的獲益。

從入組患者例數來分析HER2超低表達人群的獲益來看，DB06研究的主要目的是瞭解T-DXd在HR+/HER2低表達轉移性乳腺癌患者中更早線治療場景中的作用。納入HER2超低表達患者的目的在於更好地瞭解T-DXd在HER2表達水平更低的患者中的潛在作用。DB06研究主要終點是HR+/HER2低表達人群中BICR評估的PFS。關鍵次要終點包括：HR+/HER2低表達患者的OS，ITT人群（HER2低表達和HER2超低表達）的PFS（BICR）和OS。由於在DB06研究設計時，關於HER2超低表達患者潛在療效的資料很少，FDA對納入的HER2超低表達人群流行病學比例也有要求。因此，在DB06中納入150例HER2超低表達患者，這一樣本量在整體人群中符合臨床實踐。

這些依據為T-DXd在HER2超低表達人群中的應用提供了重要證據支援，當然未來也期待更大樣本量的研究，以及更多真實世界研究進一步探索T-DXd在HER2超低表達人群中的治療獲益。

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DB06研究使得HER2超低表達成為當前臨床和病理的關注熱點，能否請您談談關於HER2超低表達判讀標準和病理報告的看法？

王濤教授：在DB06研究中，HER2超低表達人群是指既往IHC 0中“≤10%的浸潤性癌伴有微弱、不完整的細胞膜染色”，即伴有細胞膜染色的IHC 0患者。既往研究顯示這類人群在HR+/HER2-乳腺癌中佔比約為20%-25%[1]。由於針對10%以下細胞膜染色的人工判讀主觀性較強，目前關於HER2超低表達人群的判讀一致性較差。並且HER2超低表達具有較強的時空異質性，這也會導致在不同活檢次數時，患者的IHC判讀結果可能發生變化。DB06研究入組患者主要基於中心實驗室確認的最近一次轉移灶活檢的IHC狀態，一定程度上避免了因異質性樣本導致的判讀差異。這也提示我們臨床醫生，在臨床實踐中，可以考慮重複活檢，尤其針對初始檢測為IHC 0的患者，更有必要透過重複活檢增加其判讀為HER2表達的可能性，從而獲得從T-DXd治療中獲益的機會。

病理報告應客觀呈現HER2 IHC具體評分，並由臨床醫師結合實際臨床情況篩選適合新型ADC藥物治療的患者。隨著DB06研究的披露，如何在病理報告中提示HER2超低表達，以讓這類患者有機會獲得針對性治療已經成為當前熱議話題。目前較為可行的報告方式可能是：在保留HER2 IHC 3+、IHC 2+、IHC 1+及IHC 0報告總體框架的基礎上，進一步對IHC 0類別進行細化，區分有無細胞膜染色，例如報告可表述為HER2（0，無細胞膜染色）或HER2（0，伴有細胞膜染色）。但總體而言，未來病理報告中如何提示HER2超低表達有待臨床病理進一步共識。

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基於DB06研究，HER2低表達和HER2超低表達人群都能從T-DXd治療中獲益，您認為應該如何檢測出適合T-DXd治療的患者？目前對於T-DXd治療獲益相關HER2表達下限值也引發了領域學者的深入思考，這給您的啟示有哪些？

王濤教授：當前的HER2 IHC檢測是旨在將lHC 3+與其他區分開來的檢測，該檢測並非旨在區分非常低的HER2表達水平和無表達的情況。並且HER2 IHC的染色和每個癌細胞的受體數量並不是嚴格的線性關係。這也說明基於IHC的檢測方法不足以將HER2低表達和HER2超低表達從傳統的IHC 0人群中篩選出來，正如Ian E. Krop教授形象的比喻到使用當前的HER2檢測方法對T-DXd治療獲益相關HER2表達水平進行檢測，就好比使用為大象設計的秤來稱量老鼠。這說明未來需要依賴一些新技術、新手段以提高HER2檢測的精準性。例如HER2 protein（IHC）、HER2 mRNA、腫瘤異質性評估技術等的深入探索。

展望未來，如果我們可以採用定量方法進行HER2檢測，必須確保該方法與臨床療效相一致。同時，需要確定一個準確的與T-DXd治療相關的HER2表達定量臨界值（cut off 值），從而為我們提供精確的治療指導。因此，確定這一cut off 將成為未來研究和探索的重要方向。

專家簡介

王 濤 教授

醫學博士 主任醫師 教授 碩士研究生導師

解放軍總醫院第五醫學中心腫瘤醫學部腫瘤內科四病區 負責人

CSCO神經系統腫瘤專委會 副主任委員

CSCO乳腺疾病專家委員會 委員

北京乳腺病防治學會青委會 副主任委員

中國抗癌協會乳腺病專業委員會 常委

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參考文獻：

[1] Curigliano G, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). 2024 ASCO. LBA1000.

[2] Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.

[3] Dieras CV, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for Advanced Breast Cancer (ABC) patients (pts), regardless of HER2 status: a phase II study with Biomarkers Analysis (DAISY). Update analysis with longer follow-up. 2024 ESMO BC. 7P.

[4] Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): UpDate: survival results of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO 376O.

[5] Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton EP, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+,HER2- advanced breast cancer following progression on prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the Phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO. LBA1001.

Kalinsky K, Bianchini G, Hamilton EP, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+,HER2- advanced breast cancer following progression on prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the Phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO. LBA1001.

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