被邊緣化？磺脲類藥物該走向何方？聽聽ADA專家怎麼說...... | 2024 ADA

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ADA會場直擊！磺脲類藥物未來何去何從......

整理丨Key

在人類與2型糖尿病（T2DM）抗爭的歷史上，誰也不能否認磺脲類藥物的歷史地位與卓越貢獻。曾幾何時，胰島素、雙胍類與磺脲類共同撐起了糖尿病藥物治療的整個天空。正是因為這幾類藥物的存在，使得無數T2DM患者免於因急性事件與代謝紊亂死亡，並顯著減少了微血管病發生的發生，患者的壽命得以顯著延長。

然而，關於磺脲類藥物安全性的爭論一直存在，曾經有學者提出應該限制磺脲類降糖藥物的臨床應用，理由是現有證據表明這類藥物不僅會增加低血糖風險，還可能增加不良心血管事件發生率。那麼，在臨床實踐中究竟是否應摒棄磺脲類藥物的應用呢？

在2024年美國糖尿病協會（ADA）年會上，來自芝加哥大學的Elbert S. Huang教授就此問題進行了專題講做，結論究竟如何，讓我們接著往下看。

雙胍之下，誰領風騷？

首先，Elbert S. Huang教授講到，生活方式干預是T2DM患者的基礎治療，所有的糖尿病患者均應接受生活方式干預。經過生活方式干預後血糖仍不達標的T2DM患者應儘早進行藥物治療。

磺脲類藥物是T2DM患者的三級推薦降糖藥物。透過大量的臨床試驗已經證實，二甲雙胍是治療T2DM的首選藥物。在實際臨床實踐中，醫生在二甲雙胍治療基礎上新增其他降糖藥物時，選擇存在顯著差異。胰島素、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4i）、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）似乎都優於磺脲類，那麼，磺脲類藥物應該摒棄嗎？

圖1 糖尿病不同的治療策略（來源：講者PPT，下同）

英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是一項橫跨20年的隨機、多中心研究[1]，該研究結果發現，相比於傳統的控糖策略，早期使用磺脲類、胰島素或二甲雙胍強化降糖策略，或可降低糖尿病患者終身罹患心梗和死亡風險。

與基線相比，在磺脲類或胰島素治療組任何糖尿病相關終點總體相對風險減少10%（95%CI：2%~17%；P=0.015），絕對風險降低4.5%（圖2上）；心肌梗死總體相對風險減少17%（95%CI：6%~26%；P=0.002），絕對風險降低3.3%（圖2中）；全因死亡總體相對風險減少10%（95%CI：2%~17%；P=0.015），絕對風險降低2.6%（圖2下）。

圖2 任何糖尿病終點（上）、心肌梗死（中）、全因死亡（下）的Kaplan-Meier曲線[1]

眾所周知，磺脲類藥物最常見的不良反應是低血糖。GRADE研究[2]是美國的一項多中心、隨機、開放標籤、四臂臨床試驗，納入5,047名受試者，平均隨訪5年，頭對頭比較格列美脲、西格列汀、甘精胰島素、利拉魯肽4類常見降糖藥物聯用二甲雙胍在控制血糖、血管併發症結局及安全性方面的作用。

結果發現各微血管病變指標[中度或重度蛋白尿；估算（eGFR）＜60ml/min/1.73m2；遠端感覺多發性神經病變]在各治療組之間無差異（圖3）；

全因死亡的累積發生率方面在各治療組之間也沒有顯示出統計學差異（圖4）；

利拉魯肽和西格列汀不良事件發生率顯著低於甘精胰島素及格列美脲組。嚴重低血糖方面，格列美脲組嚴重低血糖發生率（2.2%）顯著高於其他三組，其次是甘精胰島素（1.3%）、利拉魯肽（1.0%）和西格列汀（0.7%）（表1）。

圖3 GRADE研究的微血管併發症[2]

圖4 GRADE研究的全因死亡發生率[2]

表1 GRADE研究安全性結果[2]

特殊型別糖尿病種類繁多，

磺脲類或許功不可沒

Elbert S. Huang教授強調到，目前確診的糖尿病患者中，有部分患者實際上不是1型糖尿病（T1DM）或T2DM，而是單基因糖尿病。

單基因糖尿病是由於胰島β細胞發育、功能或胰島素訊號通路中起關鍵作用的基因中一個或多個變異導致的疾病。常見的單基因糖尿病包括青少年起病的成人型糖尿病（MODY）、新生兒糖尿病、線粒體糖尿病和糖尿病相關遺傳綜合徵等。MODY 3型是由HNF1A基因的遺傳缺陷引起的一種單基因遺傳型糖尿病，也稱為高血糖症[3]。主要臨床症狀是胰島素分泌紊亂引起的進行性高血糖和腎葡萄糖閾值降低導致的糖尿（圖5）。常常起病年齡比較早，兒童或青少年起病，患者年齡一般小於25歲，病情相對比較輕。

圖5 MODY 3的發病機制：過量的胰島素分泌[3]

MODY3的一線治療是低劑量（應進行滴定）磺脲類藥物。使用磺脲類藥物時，降低胰島素劑量或停用，避免低血糖發生。若發生低血糖，應降低磺脲類藥物劑量（胰島素減量/停用）。

成本與效果“雙優”，

降糖藥物應如何選擇？

2016年發表在《美國醫學會雜誌》上的一項研究[4]發現（圖6），2002年至2013年間，一毫升胰島素的價格從4.34美元上升到12.92美元，上漲了197%。除了磺脲類降糖藥外，其他降糖藥均有不同程度的上漲，即使增加血糖試紙的費用磺脲類在二線治療中每天的費用仍然最低。因此從成本效果 的角度綜合考慮，則需要優先考慮主導用藥的成本效果，同時分析配合用藥。

圖6 2002年-2013年降糖藥漲幅[4]

Elbert S. Huang教授講到，磺脲類降糖藥具有價效比高等特點，直到現在，仍是治療糖尿病的主要用藥。雖然每個患者都需要非常個體化的治療方案，但磺脲類與其他藥物相比，在能達到相同的效果的同時，又是最具有成本效果的代表。廣泛使用更新的、更昂貴的口服降糖藥或胰島素作為T2DM患者的二線治療將導致藥物支出的顯著增加，而並沒使患者病情得到顯著改善。

小 結

最後，Elbert S. Huang教授總結到，磺脲類藥物一直是血糖控制方案的一部分，對長期血糖控制有好處。基於GRADE研究結果，磺脲類作為糖尿病的二線用藥，與其他藥物相比，嚴重低血糖的發生率更高，但心血管疾病絕對發生率小。對於某些特殊型別的糖尿病（如MODY）磺脲類或許是一線選擇。此外，與胰島素，GLP-1RA，SGLT2i相比成本更低。磺脲類藥物在減少急性高血糖事件風險方面發揮著重要作用，其地位在糖尿病治療中始終穩固，始終不會邊緣化，不會退出歷史舞臺。

參考文獻

[1]. Adler AI, Coleman RL, Leal J, et al. Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91). Lancet. 2024 May 17:S0140-6736(24)00537-3.

[2]. GRADE Study Research Group; Nathan DM, Lachin JM, et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes - Glycemic Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1063-1074.

[3]. Hermann FM, Kjærgaard MF, Tian C, et al. An insulin hypersecretion phenotype precedes pancreatic β cell failure in MODY3 patient-specific cells. Cell Stem Cell. 2023 Jan 5;30(1):38-51.e8.

[4]. Hua X, Carvalho N, Tew M, et al. Expenditures and Prices of Antihyperglycemic Medications in the United States: 2002-2013. JAMA. 2016 Apr 5;315(13):1400-2.

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責任編輯｜馮梓瑩

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