當糖尿病遇上心血管疾病，藥物安全性怎麼保證？| 2024 ADA

*僅供醫學專業人士閱讀參考

降糖藥物安全十分重要！

在糖尿病治療領域，患者藥物的心血管安全性一直備受關注。在2024年美國糖尿病協會（ADA）年會上，Darren K. McGuire教授為我們帶來關於抗高血糖藥物的心血管結果評估的演變的精彩講座，系統地介紹了近幾十年年來抗高血糖藥物在心血管疾病管理地位的變遷。本文將整理此次講座內容，以饗讀者。

降糖藥物心血管安全性評估標準的演變

McGuire教授在報告中首先回顧了磺脲類藥物。在1995年，一項冠狀動脈成形術中偶然發現了格列本脲——一種磺脲類藥物，具有選擇性地阻斷ATP敏感型鉀通道的能力，能夠阻止缺血預適應現象。然而，這一發現引發了對磺脲類藥物安全性的質疑。

UGDP研究結果顯示[1]，與安慰劑組相比，接受磺脲類藥物甲苯磺丁脲治療的糖尿病患者全因死亡率及心血管死亡風險顯著增高。因此，甲苯磺丁脲的藥品說明書中特別指出：已有報道指出服用該藥物與心血管死亡風險增加有關。

McGuire教授談到，在2008年以前，降糖藥物僅提供可以有效降低空腹血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）的臨床證據，並且證實藥物安全性，就可以在美國獲批上市。

而在2007年，《新英格蘭醫學雜誌》上發表相關薈萃分析[2]，發現羅格列酮會增加心肌梗死風險。2008年後FDA和歐洲藥品管理局開始要求對所有為2型糖尿病（T2DM）開發的口服抗高血糖治療藥物進行心血管安全評估。

不僅如此，杜克臨床研究所（DCRI）的智庫會議也多次發表意見提議關注T2DM的心血管風險：

• 1998年3月提出“糖尿病與心血管疾病”；2001年10月提出“心血管疾病風險的代謝綜合徵和胰島素抵抗”；

• 2004年1月提出“T2DM，代謝綜合徵及肥胖：不斷髮展的藥物開發模式”；

• 2007年6月提出對“T2DM藥物及其心血管風險的監管審查：不僅僅是HbA1c”。

這些舉動旨在提高對T2DM心血管風險的關注。

糖尿病與心血管疾病共病治療的策略與挑戰

糖尿病是全球日益嚴重的公共衛生危機。1997年美國糖尿病的發病率只有大約2%，在接下來的10年裡，這一比例上升到了近10%。

McGuire教授強調，面對糖尿病這一廣泛影響患者壽命的慢性疾病，使用治療藥物時我們必須知道我們使用的藥物至少是安全且有益的。

診療時，我們越來越意識到糖尿病對心血管系統有重要影響。但目前糖尿病降糖藥物治療的進展遠快於心血管疾病藥物的治療進展。

從歷史資料來看，1950-2000年間，很長一段時間，口服降糖藥僅有磺脲類藥物可以選擇，其種類遠不及降壓藥物豐富。然而，自1995年起，新型降糖藥物的研發步伐顯著加快，平均每兩年便有一款新藥獲批。如今，降糖藥物的種類已超越了抗高血壓藥物（圖1）。儘管這滿足了臨床的多樣化需求，但同時也帶來了對這些新藥安全性和有效性的新挑戰。

圖1 降糖藥與抗高血壓藥物種類對比

在McGuire教授發表的糖尿病對急性冠狀動脈綜合徵臨床結果的影響研究中看到，在急性冠狀動脈綜合徵的臨床結果上，糖尿病患者相較於非糖尿病患者，面臨更高的死亡或再次心肌梗塞的風險[3]。

研究顯示（圖2），在發病後的30天內，糖尿病患者的不良事件發生率為13.1%，顯著高於非糖尿病患者的8.5%（P=0.0001）。這種風險無論在ST段抬高型心肌梗死（13.9%對比9.9%，P=0.0017）還是非ST段抬高型心肌梗死（12.8%對比7.8%，P=0.0001）中都有所體現。此外，即使在6個月的觀察期內，糖尿病患者的不良事件風險（18.8%）也高於非糖尿病患者（11.4%，P=0.0001）。這些資料特別指出，未出現ST段抬高的糖尿病患者在急性冠狀動脈綜合徵的預後上存在更大的挑戰。

圖2 糖尿病患者與非糖尿病患者的不良事件風險對比

新型降糖藥物的心血管安全性

目前已經有很多關於T2DM藥物的心血管結局試驗（CVOTs）的證據。McGuire教授為大家總結了目前T2DM的心血管結局試驗。

❖向上滑動檢視

隨機對照臨床研究是更好地預估降糖藥物心血管安全性的方法。如二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑（DPP-4i）的CVOTs系列研究SAVOR-TIMI53、EXAMINE、TECOS、CARMELINA研究顯示（圖3），DPP-4i不增加心血管疾病的發生風險。這些研究結果表明，DPP-4i在心血管安全性方面與安慰劑相當，並沒有帶來心血管方面的獲益[4-8]。

圖3 DPP-4i CVOTs結果

在認識到這些臨床試驗結果之後，我們必須將這些證據轉化為實際的臨床實踐，最佳化T2DM合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的治療策略。
2018年相關綜述提出了管理方案，建議T2DM合併ASCVD患者給與鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）或胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）治療，如果血糖不達標，再給予兩種機制藥物聯合治療，可考慮使用吡格列酮，再次評估血糖水平，若血糖仍然不達標，再加用其他降糖機制的藥物進行治療[9]（圖4）。

圖4 T2DM合併ASCVD患者的管理

2023歐洲心血管學會關於糖尿病患者心血管疾病管理指南也建議（圖5）：對於T2DM患者合併ASCVD或有ASVCVD高風險患者，建議使用GLP-1RA或SGLT2i進行治療[10]。同時，他也介紹了應用心血管醫生使用SGLT2i的診療建議與GLP-1RA在心血管疾病方面的預防。

圖5 糖尿病患者心血管疾病管理指南建議

McGuire教授最後介紹了一項剛剛發表的干預研究，該研究納入了43個美國心臟病診所，評估綜合的干預措施（包括評估、教育和反饋）與常規治療相比，為T2DM和ASCVD的患者給予三組推薦循證療法[高強度他汀類藥物、（ACEIs）或血管緊張素受體阻滯劑（ARBs），以及SGLT2i和/或GLP-1RA]的比例上的效果。

研究結果顯示（圖6）[11]，干預組更有可能被給予所有三種療法的比例為37.9%（173/457），與常規治療組[85/588（14.5%）]差異為23.4%[調整後的比值比（OR），4.38（95% CI，2.49-7.71）；P<0.001]。

“這是一個不錯的結果，38%遠非理想狀態，理想狀態應該是接近100%，但我們確實取得了進步。”

圖6 糖尿病不同治療方法對比

小結

隨著新型降糖藥物如SGLT2i和GLP-1RA的研發和心血管保護作用證據的發現，相關藥物在心血管管理中的重要性日益凸顯。更多的心內科專家也意識到其在心血管管理中獨立於降糖外的重要作用。為了提升SGLT2i和GLP-1 RA等具有心血管獲益的藥物在臨床治療中的應用，我們必須加強對心血管疾病與心-腎-代謝綜合徵之間相互關係的全面理解。這不僅需要跨學科的專業合作，還需要在這一領域進行更廣泛的研究探索。

撰稿專家

稽核專家

參考文獻

[1] UGDP Investigators. Diabetes. 1970;19(Suppl 2):789-830.

[2] Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2007;356:2457-2471
[3] McGuire DK, et al. Eur Heart J. 2000; 21:1750-1758.
[4] Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369:1317
[5] White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369:1327
[6] Green JB et al. N Engl J Med. 2015; 373:232
[7] Rosenstock J et al. JAMA 2019;321:69
[8] McGuire DK et al, Circulation 2019;139:351-361
[9] Harrington J et al. Current Diabetes Reports 2018;18:64
[10] Marx N, et al. Eur Heart J.2023;44:4043-4140
[11] Pagidipati N, et al. JAMA. 2023; 329:1261-1270.

意猶未盡？沒關係！

掃描下方二維碼關注“醫學界帶你看國際大會——2024 ADA”

電子壁報、影片解讀、大會資訊、專家帶你看這裡都有

還有往期精彩內容回顧不容錯過！

責任編輯｜馮梓瑩

*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。