2024 ASCO｜“醫”面之緣之“走向治癒”特別篇——洛拉替尼超長PFS引領ALK陽性NSCLC進一步“慢病化”管理

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洛拉替尼5年PFS率達60%。

在2024年美國臨床學會（ASCO）年會上公佈了間變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑（ALK-TKI）洛拉替尼隨訪超過5年的生存資料，這則資料在口頭報告現場掌聲雷動，也引發了學界的廣泛關注和討論。CROWN研究[1]資料顯示，洛拉替尼一線治療ALK+晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者5年無進展生存（PFS）率高達60%，中位PFS仍未達到。這一資料達到了有史以來單藥分子靶向藥物在晚期肺癌甚至是晚期實體瘤中的最長PFS，對於進一步實現腫瘤“慢病化”具有重要意義。藉此契機，醫學界腫瘤頻道特別邀請中國醫學科學院腫瘤醫院李峻嶺教授、復旦大學附屬中山醫院胡潔教授以及肺癌患者代表吳女士共同參與討論腫瘤“慢病化”這一熱點話題，在腫瘤“慢病化”時代下助力患者活得長、活得好的同時，更快、更好地實現“健康中國2030”規劃綱要目標。

靶免新型藥物革新腫瘤治療時代，

邁入“慢病化”征程

早在2006年，世界衛生組織（WHO）就已經將劃分為慢病的範疇，常見的慢性病主要如心腦血管疾病、糖尿病、慢性呼吸系統疾病等。但對於普通大眾來說，將癌症與慢病劃上等號依舊很難，幾乎是談“癌”色變。患者吳女士便是普通大眾的一員，不幸在2020年被確診為中晚期肺癌，沒有手術機會。談到得知自己剛確診時的感受，吳女士表示：“剛確診的時候是害怕、擔憂，像電視劇裡說癌症晚期，救的話是人財兩空，不救的話可能很快就結束（生命）了。”像吳女士這樣，初診即晚期、沒有手術機會的肺癌患者不在少數，也是我國肺癌或者是惡性腫瘤的一大特點。

李峻嶺教授表示：“目前腫瘤已經成為危害人類健康的‘頭號殺手’，其發病率和死亡率逐年上升，已成為世界範圍內重大公共衛生問題。我國肺癌診療有幾大特點，一是疾病負擔沉重，尤其是肺癌呈現高發病率和高死亡率，這一點上中國與全球形勢一樣嚴峻；二是患者就診時疾病分期偏晚，確診時已失去手術機會；三是患者發病年齡有年輕化的趨勢，女性肺癌患者發病人數的增加；另外，我國疾病治療經濟負擔較重，歐洲發達國家肺癌患者的總病程醫療費用是年人均可支配平均收入的0.5～1.5倍，而我國的這個數字是其5～7倍[2]。”李峻嶺教授還補充道：“隨著目前影像學技術解析度的提高，過去增強腦部CT不能發現的疾病問題可以透過薄層腦部磁共振（MRI）發現。很多無症狀的腦轉移患者透過檢查發現轉移灶，即使分期偏晚，經過恰當的治療也能獲得較長的生存時間和相對較好的預後。”

隨著科學技術的發展尤其是靶免治療藥物的問世，為腫瘤的治療帶來了翻天覆地的變化。以肺癌為例，胡潔教授表示：“肺癌是目前發病率和死亡率均居於首位的惡性腫瘤，因此如果能做好肺癌診療工作，一方面進行早診早治，另一方面晚期患者透過綜合診療措施延長整體生存期，對於降低整體疾病負擔和衛生健康系統負擔相當重要。對於肺癌而言，早診困難是導致高死亡率的原因之一，且本身肺癌存在高度異質性，診療難度大。現在，科學技術的進步在肺癌早期診斷方面已經小有突破。如影像學方面，低劑量CT篩查已經明確能夠降低肺癌死亡率，以及其他影像學技術的進步可協助早期診斷。在內鏡檢查方面，液體活檢技術的進步以及支氣管內超聲引導下經支氣管鏡針吸活檢能更加精準地定位和檢測微小病灶，提高肺癌早診率。

在治療方面，手術技術的進步，例如微創手術和手術機器人能達到更小創傷和更快恢復；放療裝置和技術水平的提升，例如TOMO放療實現更精準的定位，有利於保護放療周圍正常組織；新型抗腫瘤藥物的研發，如小分子靶向藥物、免疫藥物、腫瘤疫苗以及血液系統腫瘤中的細胞治療，都已成為非常重要的治療手段和武器。透過合理運用手中的武器以及打好治療的‘組合拳’，能為患者帶來更好的獲益。另外，人工智慧協助早期診斷，以及基於人工智慧的雲平臺就醫可幫助實現不同區域間診療水平均質化。隨著各類新型技術、治療藥物等快速發展，多舉並措，未來肺癌診療水平應該還會有很大的提升。”

對於晚期腫瘤，系統性藥物治療是提高患者生存的主要治療手段。李峻嶺教授圍繞晚期肺癌系統性藥物治療談道：“靶向藥物進展使得肺癌進入了‘慢病化’診療階段。2005年隨著第一代EGFR-TKI吉非替尼在中國正式獲批，肺癌開始有了精準靶向治療。從2013年開始肺癌精準靶向治療進入到了蓬勃發展的新階段，大部分靶向藥物獲批作為肺癌一線治療使用，從而大幅提升了這部分攜帶基因突變肺癌患者的5年生存率，靶向治療為肺癌診療帶來巨大改變。2015年免疫治療亮相成為第二個分水嶺，對於沒有驅動基因的NSCLC，免疫治療為這部分患者帶來了生存獲益的改善。在SCLC中，IMpower133研究、CASPIAN研究證實免疫治療為廣泛期SCLC帶來新突破，開啟了免疫治療新時代。近年來，靶向TROP2、HER2等靶點的ADC藥物在肺癌領域展示出令人鼓舞的成果，為肺癌精準治療提供了一系列嶄新選擇。”

靶向、免疫、ADC都是在精準治療基礎上為腫瘤治療尤其是肺癌治療帶來了更多的治療方式，改變了既往“談癌色變”的時代。在肺癌領域，尤其是精準靶向治療為肺癌治療帶來了生存獲益顯著提升，使得肺癌真正意義上步入“慢病化”時代。

肺癌精準靶向治療飛速發展，

鑽石靶點ALK實現突圍

驅動基因在腫瘤的發生發展中起著重要作用，基因突變是肺癌最主要的致病機制之一，但驅動基因也有顯著的地域差異。李峻嶺教授介紹道：“亞裔人群EGFR基因突變率比較高，而歐美人群KRAS突變率比較高。相對來說，亞裔人群對於靶向治療效果更好。在NSCLC患者中，約有40%的患者攜帶EGFR基因突變，另約有20%~30%的患者攜帶明確可靶向治療的少見驅動基因變異[3]。檢出率<5%的基因變異通常被定義為少見基因變異，例如經典的ALK、ROS1、RET、NTRK、NRG1基因融合，EGFR 20外顯子插入突變，HER2突變及擴增，MET原發擴增及14外顯子跳躍突變，BRAF V600E，KRAS G12C突變等。隨著靶向相關靶點的藥物不斷加以研發、上市、更新換代，尤其是靶向EGFR和ALK的靶向藥物在肺癌治療中研究多、應用廣泛。在基因檢測和靶向藥物的助力下，肺癌精準靶向治療在近十餘年來飛速發展。”

ALK又被成為“鑽石突變”，胡潔教授針對ALK靶點及靶向治療進行了詳細闡述：“ALK是NSCLC中第二個被明確的驅動基因突變型別，ALK融合突變約佔NSCLC的3%-7%[4]，針對靶向ALK基因的靶向藥相較於傳統化療能有更好的療效。目前ALK-TKI呈現‘三代同堂’的局面，療效和安全性上有一定的差異。在此次ASCO大會口頭報告了第三代ALK-TKI隨訪5年的生存資料，其療效來自於其結構設計，從分子結構上看洛拉替尼藥物結構進行了革命性的改變，其採用了大環醯胺結構，這使藥物幾乎能完全進入ATP結合口袋中心，與激酶域的相互結合作用力更強、結合也更加穩固，因此其抗腫瘤活性更強和抗ALK突變譜更廣。另外洛拉替尼分子量更小，擁有更強的穿透血腦屏障的能力，對於腦轉移患者能夠更好地抑制顱內進展。”

在今年ASCO上公佈的重磅之一即洛拉替尼5年生存隨訪資料，李峻嶺教授圍繞這一資料展開解讀其臨床意義：“在此次ASCO大會上口頭報告的了Ⅲ期CROWN研究的長期隨訪結果，經過5年的中位隨訪，洛拉替尼組中位PFS仍未達到，5年PFS率達60%，意味著高達60%的患者在5年後仍未發生疾病進展或死亡。此前洛拉替尼公佈的資料中，3年PFS率為63.5%，此次公佈5年PFS率為60%，僅下降3.5個百分比，意味著在洛拉替尼治療下疾病十分穩定，從PFS生存曲線我們也觀察到十分平穩的趨勢。

對於存在ALK+NSCLC患者一線使用洛拉替尼，疾病進展或死亡風險持續降低81%。隨訪5年，中位PFS仍未達到，那中位OS將會更大程度上延長，這將極大地拓寬晚期肺癌的生存邊界。在晚期NSCLC和所有轉移性中，洛拉替尼中位PFS達到了有史以來單藥分子靶向治療的最長PFS，這是里程碑式一大突破。在肺癌精準靶向治療層面，洛拉替尼也實現了質的飛躍，引領ALK融合突變肺癌患者進入長生存時代。”

在此次公佈的CROWN研究腦轉移資料上，無論基線是否存在腦轉移，洛拉替尼均能延長顱內無進展時間。在基線有腦轉移患者中，洛拉替尼經研究者評估的中位顱內進展時間仍未達到，顱內客觀緩解（ORR）率高達92%（HR=0.06），顱內CR率高達58%；基線無腦轉移患者中，洛拉替尼5年無顱內進展率高達96%（HR=0.05）。這意味著洛拉替尼不僅能夠預防現有腦轉移的進展，還能阻遏腦轉移，這也是洛拉替尼能夠獲得超長中位PFS的一大主要原因。

對於肺癌腦轉移，胡潔教授補充道：“對於ALK+NSCLC患者，約有1/3的患者在初診時已經發生腦轉移。肺癌腦轉移也是目前有待攻克的難題，其治療需要進行多學科綜合診療。根據腦轉移的數量、部位、大小、症狀來綜合進行評估和診療。對於沒有基因突變的NSCLC患者可以採用化療聯合免疫或者抗血管生成藥物、放射治療、手術等不同治療手段。針對攜帶特定驅動基因的NSCLC伴腦轉移的患者，首選顱內滲透性更高、顱內轉移病灶控制療效更好的小分子TKI。”胡潔教授還強調了腦膜轉移：“腦膜轉移的患者透過MRI檢查通常難以診斷，但當患者出現頭疼、噁心、嘔吐等症狀時則需要警惕腦膜轉移的發生，透過進行腰穿來明確診斷。同時，腦膜轉移的治療與腦實質轉移的治療選擇有所不同，需要根據患者實際情況進行綜合治療和個體化方案選擇。”

腫瘤“慢病化”管理，

共赴“健康中國2030”

從洛拉替尼此次公佈的生存資料來看，60%的患者5年後疾病仍未出現進展。作為患者代表的吳女士，是一位ALK+NSCLC伴有腦轉移的患者，目前也在接受洛拉替尼治療。得知這一治療資料，吳女士也分享了她的相關感受：“從個人層面來說，這樣的療效資料另我興奮，似乎這條抗癌路也並沒有想象中難走。對於跨越自己的5年甚至10年生存期我也更有信心。從家庭層面來說，在家庭中，我為人妻、為人母、為人子女，我能夠有更長的生存時間和更好的生活質量去陪伴我的家人。從患者群體的角度來說，洛拉替尼能夠拯救更多像我這樣的癌症家庭，在絕望中看到希望。”吳女士也談到了自己的目標和期待：“3~5年的小目標是迴歸到社會工作，貢獻自己的力量。隨著藥物的研發，未來5年、10年，甚至奢望一點，在未來15年都可以高質量地帶瘤生存。當下，我經常告訴自己和病友們不必焦慮，珍惜身邊人，積極、努力地過好每一天。活出每一天的精彩，不留遺憾！”

洛拉替尼超長PFS是晚期肺癌甚至是整個實體瘤領域中第一個真正意義上為患者帶來超過5年無疾病進展的靶向藥，對於實現腫瘤“慢病化管理”和“健康中國2030”目標意義非凡。李峻嶺教授表示：“腫瘤的診療從化療到精準靶向，實現了治療模式的轉變和延長生存期的飛躍。其中肺癌靶向治療相對成熟也相對成功，在精準治療下，患者的生存期越來越長，同時保證了生活質量。5年無疾病進展意味著臨床治癒，即使目前晚期肺癌無法真正意義上的治癒，但可以在長期帶瘤生存期間做好疾病控制和管理。在時間和空間維度上做好院外隨訪管理，包括醫生、護士、家屬以及社會人員共同參與的全方位照顧，在全程管理和精準治療下，實現肺癌‘慢病化’管理。”

另外，隨著患者生存期越來越長，對於ALK+晚期NSCLC治療期間藥物的安全性和不良事件（AE）的管理也尤為重要。與其他ALK-TKI類似，洛拉替尼總體耐受性良好，其獨特的不良反應包括高血脂和中樞神經系統反應等，多為輕、中度，通常透過劑量調整和/或標準醫療干預即可管理。例如高脂血症，是洛拉替尼治療期間最常見的AE，臨床最常見的為高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥。對於這一AE的監測和管理，在啟動洛拉替尼治療前應根據患者是否伴有既存血脂異常及其程度進行分層，以確定患者能否開始治療、是否需要開始降血脂干預或調整當前降脂藥。在開始洛拉替尼治療後1個月和2個月時，以及之後定期（每3個月一次）監測血清膽固醇和甘油三酯[5]。在首次出現明顯的高脂血症體徵時，建議使用他汀類藥物進行管理。隨後，每月重新評估一次血脂，直至血脂水平穩定或改善。若接受了最大劑量的降脂藥物治療仍未能控制高脂血症，則應考慮減少洛拉替尼的劑量，減量的前提是患者病情能夠得到較好的控制[6]。在患者長期治療過程中，積極、充分與醫生進行反饋和溝通，在專業指導下及時控制藥物可能帶來的不良反應，才能保證治療獲益的最大化。

洛拉替尼正在引領ALK+晚期NSCLC進一步“慢病化”，這對於實現“健康中國2030”目標又更近了一步。胡潔教授指出：“要實現‘健康中國2030’腫瘤5年生存率提高15%的目標，提升肺癌5年生存率是其中的重要步驟和工作。第一需要做好肺癌的預防；第二加強肺癌的篩查從而發現更多早期肺癌，對於晚期肺癌集一切力量延長患者生存期，包括醫患、研究者和各個行業的共同努力及合作，挖掘更多新型治療藥物和手段來救治患者；第三是建立醫患間的信任，相互支援和合作，加強醫患溝通，患者可以袒露自己的想法和心聲，醫生也能站在患者的角度為患者制定個體化的精準診療方案；另外，以患者為中心，為患者選擇最佳的治療方案，在延長生命長度的同時，保證患者的生活質量來拓寬生命的寬度，維持保障患者原有的生活狀態，真正給予患者內心和精神上的尊重和理解。未來，相信治療理念的突破和醫療技術的進步，能讓‘健康中國2030’的目標更快、更好地實現。”

總 結

隨著醫學技術的突飛猛進，我們正逐步進入一個全新的時代——肺癌的“慢病化”時代。肺癌不再是一個必然的死亡判決，相反，它正變成一種可以長期管控的慢性疾病。在此次ASCO上，我們更看到在靶向藥物洛拉替尼的助力下實現5年無疾病進展，這意味著患者透過靶向治療不僅可以延續生命，更重要的是能夠重拾對生活的掌控權，他們不再被疾病所束縛，可以自由地規劃自己的未來。也期待在更多抗腫瘤創新藥物的研發下，讓更多的生命重獲自由，活出精彩。相信未來會看到更多晚期肺癌患者、腫瘤患者能夠活過5年、10年，直至走向治癒。

專家簡介

李峻嶺 醫生

中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院內科

主任醫師、醫學博士、教授

北京協和醫學院研究生院 博士生導師

美國臨床腫瘤學會（ASCO）會員

歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會員

國際肺癌研究協會（IASLC）會員

北京腫瘤防治研究會轉化醫學分委會 首任主任委員

2011年被遴選為首批北京健康科普專家

主要從事肺癌的內科治療，包括化療、靶向及免疫治療。擅長解決臨床具體問題，倡導對肺癌患者治療中的全方位照護。

關注肺癌真實世界的臨床研究及轉化醫學研究，在該領域以第一/通訊作者發表SCI論文70篇，累計影響因子245。

專家簡介

胡 潔 教授

復旦大學附屬中山醫院

博士， 主任醫師

上海市老年醫學中心（復旦大學附屬中山醫院閔行梅隴院區）

呼吸與危重症醫學科 副主任

美國胸科醫師學院 FCCP

中國老年保健協會胸部腫瘤精準治療分會 副主委

中國肺癌防治聯盟免疫治療委員會副主委

中國抗癌協會肺癌整合防篩專委會常委

中國女醫師協會腫瘤專委會常委

中國醫師協會呼吸醫師分會肺癌專業委員會委員兼祕書

中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組委員

中國臨床腫瘤學會CSCO專委會、免疫治療專委會、老年腫瘤防治專委會委員

中國抗癌協會化療專業委員會委員

上海市女醫師協會肺癌專委會副主委

上海市抗癌協會腫瘤呼吸病學專委會副主委

上海市抗癌協會腫瘤呼吸內鏡專委會、肺癌專委會、腦轉移瘤專委會常務委員

上海市醫學會呼吸病學分會肺癌學組副組長

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參考文獻：

[1] Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naive patients with advanced ALK+ non.small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from theCROWN study.2024 ASCO.Abs# LBA8503

[2] 支修益,師建國,田豔濤,等.《2022年中國肺癌患者生存質量白皮書》要點解讀[J].中國胸心血管外科臨床雜誌,2023,30(08):1083-1088.

[3] 吳一龍,陸舜,程穎,等. 非小細胞肺癌少見/罕見靶點:共識與爭鳴[J]. 循證醫學,2023,23(3):129-139.

[4] Guo H, Zhang J, Qin C, et al. Biomarker-Targeted Therapies in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Status and Perspectives. Cells. 2022 Oct 12;11(20):3200.

[5] 周清,陸舜,李勇,等.洛拉替尼特殊不良反應管理中國專家共識[J].中國肺癌雜誌,2022,25(8):555-566.

[6] G. Liu, J. Mazieres, J. Stratmann, S.I. Ou, et al. A pragmatic guide for management of adverse events associated with lorlatinib[J]. Lung Cancer (2024).1075355.

* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點