2024 ASCO｜徐正陽教授：春風又綠江南岸，從DB系列研究看T-DXd引領晚期乳腺癌治療新希望

*僅供醫學專業人士閱讀參考

聚焦2024 ASCO，DB系列研究結果更新或首次釋出，夯實並推進T-DXd在晚期的治療地位。

2024年ASCO大會於5月31日至6月4日在芝加哥圓滿召開。儘管大會已經落幕，但其所帶來的學術影響仍在持續發酵，引發廣泛關注和深思。在眾多研究成果中，新一代抗體藥物偶聯物（ADC）德曲妥珠單抗（T-DXd）的DESTINY-Breast（DB）系列研究尤為引人注目，包括DB01、02、03研究的最佳緩解彙總分析、DB03研究的總生存期（OS）公佈、DB07研究兩個佇列的中期分析結果、DB06研究首次披露資料等[1-4]。不僅為HER2陽性晚期乳腺癌的長生存獲益帶來新希望，也有望開拓HER2陽性晚期乳腺癌一線治療新格局，同時進一步拓寬HER2低表達下限，為內分泌耐藥HR+晚期乳腺癌提供強效新選擇。醫學界頻道特邀徐正陽教授點評相關研究進展，展望轉移性乳腺癌的未來診療格局。

T-DXd治療達到CR的患者3年OS率高達88.6%，

晚期乳腺癌“治癒”可期

本次ASCO大會公佈了DB01、02和03研究中接受T-DXd治療的患者最佳確認緩解彙總分析結果（摘要號：1023）[1]。三項研究中共851例患者接受了T-DXd治療，834例可評估療效，其中125例（15.0%）達到完全緩解（CR），477例（57.2%）為部分緩解（PR），232例（27.8%）為疾病穩定或疾病進展（SD/PD）。

• CR患者中T-DXd的中位治療持續時間（DOT）為27.4個月，PR、SD/PD患者中分別為14.0個月、6.2個月。三類患者的中位無進展生存期（PFS，NE vs 21.8個月 vs 8.4個月）和總生存（OS，NE vs 40.5個月 vs 23.6個月），CR患者均優於PR、SD/PD患者。三類患者的3年PFS率分別為70.6%、35.2%、9.4%；3年OS率分別為88.6%、54.0%、35.9%。

圖1. T-DXd最佳確認緩解的療效結果

• CR患者的中位緩解持續時間（DoR）為NE，PR患者為16.9個月。CR患者達到最佳緩解的中位時間為5.7個月，而PR患者為1.9個月。T-DXd在前線使用的CR率較高，但無論治療線數如何，CR患者均獲得了持久治療反應。DB01-02、DB03研究中CR患者的中位PFS和OS均未達到。

圖2. DB01-02、DB03研究中CR患者的中位PFS和OS

• 在安全性方面，CR患者的安全性特徵更優，嚴重治療期間出現的不良事件（TEAE）發生率（8.0% vs 12.4% vs 15.5%）、藥物相關TEAE導致T-DXd停藥的比例（14.4% vs 17.8% vs16.8%）在數值上均低於PR或SD/PD患者，間質性肺炎（ILD）/非感染性肺炎發生率也更低（8.8% vs 15.1% vs 11.6%）。

這些研究結果證實，T-DXd為HER2陽性轉移性乳腺癌患者帶來的持續深度腫瘤緩解，能夠轉化為長期PFS和OS生存獲益，同時AE發生風險相對較低，安全性總體仍然可控。

中位OS高達52.6個月，DB03研究最新成果

夯實T-DXd在HER2陽性轉移性乳腺癌的二線治療地位

DB03是首個頭對頭比較ADC藥物療效的III期隨機對照研究，共納入524例既往晚期階段接受過曲妥珠單抗和紫杉類治療的HER2陽性不可切除或轉移性乳腺癌患者，按1:1比例隨機接受T-DXd或T-DM1治療。2024 ASCO大會公佈了DB03研究的更新生存結果（摘要號：1025）[2]。

• 截至2023年11月20日，T-DXd的中位OS高達52.6個月，而T-DM1組為42.7個月，降低死亡風險27%（HR=0.73，95%CI 0.56-0.94）。兩組的3年OS率分別為67.6%和55.7%。

圖3. DB03研究OS結果

• 兩組研究者評估的中位PFS分別為29.0個月和7.2個月，與既往報道一致（28.8個月vs 6.8個月），T-DXd顯著降低疾病進展或死亡風險達70%（HR=0.30，95%CI 0.24-0.38）。並且，T-DXd組45.7%的患者3年內未出現疾病進展，而T-DM1組僅12.4%。

圖4. DB03研究中研究者評估的PFS

• T-DXd組研究者確認的ORR達78.9%，是T-DM1組的2倍多（36.9%），中位DoR分別為30.5個月和17.0個月。T-DXd治療進展後超過一半的患者後續接受了T-DM1治療，超過1/3的患者接受TKI治療。對照組在T-DM1治療進展後有接近1/3接受了T-DXd治療，接近一半接受TKI治療。即使如此，T-DXd組研究者評估的中位PFS2大約是T-DM1組的2倍（45.2個月 vs 23.1個月，HR=0.53）。

• 安全性方面，隨著隨訪時間延長，T-DXd的總體表現與既往大體一致，未觀察到新的不良事件。兩組任意級別TEAEs、≥3級TEAEs、嚴重TEAEs的發生率均相當。T-DXd組中有16.7%的患者出現藥物相關ILD/非感染性肺炎（自先前DCO以來新增4例，均為2級），而T-DM1組為3.4%（新增1例，1級）。藥物相關的ILD/非感染性肺炎主要為1~2級，大多數患者在資料截止時已恢復，未見4～5級事件發生。

本次更新的DB03研究結果顯示，在T-DM1組有1/3的患者後續交叉使用T-DXd的情況下，T-DXd組仍然獲得OS顯著延長，高達52.6個月，是HER2陽性轉移性乳腺癌治療領域前所未有的新高度，將為更多患者增加長期生存的機會。

T-DXd單藥或聯合一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的1年PFS率超80%，或將開啟一線治療新格局

Ib/II期多中心、開放標籤、多佇列DB07研究旨在評估T-DXd聯合其他抗癌藥物用於HER2陽性轉移性乳腺癌的療效、耐受性和安全性，包括劑量探索和劑量擴充套件兩個階段。在劑量拓展階段，入組患者需確診為HER2陽性晚期/轉移性乳腺癌、不伴腦轉移或腦轉移病灶穩定、且在轉移性疾病階段未接受抗腫瘤治療，允許（新）輔助治療後的無病間期≥12個月或（新）輔助治療階段使用過紫杉類、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的患者入組。本次ASCO大會公佈了T-DXd單藥以及聯合帕妥珠單抗佇列的劑量擴充套件中期分析結果[3]。

圖5. DB07研究設計

截至2023年12月22日，75例患者接受了T-DXd單藥治療，50例接受了T-DXd聯合帕妥珠單抗治療，中位隨訪時間分別為23.9個月和25.3個月，單藥組與聯合組分別仍有62.7%、56%的患者繼續接受治療。兩組確認的ORR分別為76.0%和84.0%，大部分疾病緩解在治療後12周出現，中位DoR尚未達到。單藥組與聯合組12個月的PFS率分別為80.8%和89.4%。並且亞組分析顯示，無論是初診轉移還是復發晚期患者、無論HR狀態如何，均顯示一致抗腫瘤療效。

圖6. DB07研究腫瘤緩解情況

圖7. DB07研究PFS結果

在安全性方面，單藥組與聯合組≥3級AE發生率分別為52%和62%，最常見的AE為消化道反應及中性粒細胞減少；兩組藥物相關ILD/非感染性肺炎發生率均較低（單藥組9.3%，聯合組為14%），且均為低級別（≤2級）。

總體而言，在既往未接受過治療的HER2陽性晚期轉移性乳腺癌患者中，無論是T-DXd單藥還是其聯合帕妥珠單抗，均顯示出具有前景的抗腫瘤活性，ORR達到76.0%-84.0%，12個月PFS率均超過80%。並且不良反應特徵與T-DXd既往研究中報告的一致。

T-DXd顯著延長HER2低表達和超低表達患者的PFS，

為內分泌經治HR陽性晚期乳腺癌提供強效優選

DB06研究則進一步拓展獲益人群，探索T-DXd與研究者選擇的單藥化療對HR陽性/HER2低表達（IHC 1+或2+/ISH-）或HER2超低表達（IHC 0伴有膜染色）晚期乳腺癌的療效和安全性[4]。納入的患者既往未接受過針對晚期或轉移性乳腺癌的化療，且在開始使用內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑一線治療後6個月內疾病進展，或在轉移性乳腺癌階段接受過至少兩線內分泌治療，或在開始輔助內分泌治療≤24個月內復發。

圖8. DB06研究設計

共入組866例患者，其中HER2低表達患者為713例，HER2超低表達患者為153例。67.8%的患者在兩線內分泌治療進展後接受T-DXd治療，14.9%的患者在一線內分泌治療進展後接受T-DXd治療。截至2024年3月18日，中位隨訪時間為18.2個月。

• 在HR陽性/HER2低表達轉移性乳腺癌患者中，T-DXd相比標準化療將PFS延長至13.2個月，降低疾病進展或死亡風險38%（13.2個月 vs 8.1個月，HR=0.62，95% CI 0.51-0.74，P＜0.0001）。

圖9. DB06研究中HER2低表達患者的PFS結果

• 在意向治療（ITT）人群（HER2低表達和HER2超低表達）中，也觀察到了統計學上顯著且具有臨床意義的PFS改善（13.2個月 vs 8.1個月，HR=0.63，95% CI 0.53-0.75，P＜0.0001）。

圖10. DB06研究中ITT人群的PFS結果

• 預設的探索性分析顯示，HER2超低表達與HER2低表達患者具有一致的PFS（13.2個月 vs 8.3個月，HR=0.78）獲益趨勢。儘管OS資料尚不成熟（第一次中期分析時成熟度為34.9%），但從生存曲線上看，T-DXd相比化療組已經顯示出積極的獲益趨勢，兩組12個月OS率分別為84.0% vs 78.7%（HR=0.75）。

圖11. DB06研究中HER2超低表達患者的PFS和OS結果

該研究表明，T-DXd在比DB04研究更前線的治療中，相較TPC，為HR陽性/HER2低表達轉移性乳腺癌患者帶來了統計學上顯著且具有臨床意義的PFS改善。HER2超低表達人群的療效獲益與HER2低表達人群一致。未發現T-DXd新的安全性訊號。或將樹立建立了T-DXd在≥1線內分泌經治的HR陽性/HER2低表達、超低表達轉移性乳腺癌的新選擇地位。

專家點評

T-DXd持續探索HER2陽性晚期乳腺癌未盡之需，突破性獲益將為更多患者提供長生存機會

在HER2陽性晚期乳腺癌中，曲帕雙靶聯合化療方案顯著延長中位PFS至18.7個月，中位OS也達到57.1個月[5]。但在二線治療中我們仍面臨著諸多挑戰，曲妥珠單抗跨線、小分子TKI以及既往ADC藥物等方案取得的PFS有限，約8.2-12.5個月[6-8]，表明HER2陽性晚期乳腺癌一線治療進展後，缺乏更有效的靶向治療手段。

新一代ADC藥物T-DXd的出現，為HER2陽性轉移性乳腺癌二線治療帶來了革命性突破。本次ASCO大會中公佈的最新結果顯示，T-DXd二線治療患者的中位PFS達29.0個月，優於對照T-DM1組的7.2個月；中位OS即使在T-DM1組有1/3的患者後續交叉使用T-DXd的情況下，T-DXd組的中位OS高達52.6個月，遠優於對照組的42.7個月，降低27%的死亡風險（HR=0.73）[2]。這意味著，曲帕雙靶聯合化療一線治療HER2陽性晚期乳腺癌患者，二線使用T-DXd，OS有望超過70個月，助力HER2陽性晚期乳腺癌的長期生存。

另外，達到CR是患者實現長期生存的關鍵預測因素，但在傳統抗HER2治療方案中CR比例僅0.5%-8.0%[7-9]。而DB01、02、03研究的彙總分析顯示，T-DXd治療的患者15.0%達到了CR[1]。回顧DB01、02、03研究結果發現，T-DXd越往前線使用，獲得CR的比例也越高。在入組中位2線患者的DB03研究中CR率更是高達21%（BICR評估），中位DoR為36.6個月[10]，這意味著T-DXd二線治療使得超過五分之一的患者實現超長的疾病緩解和生存期延長。

更令人振奮的是，達到CR的患者中位PFS和OS均優於PR或SD/PD患者，中位DoR也遠高於PR患者；在安全性方面，CR患者的ILD發生率在數值上相對較低，且ILD首次發作的中位時間相對較長。這表明T-DXd不僅為患者提供了長期穩定不復發的機會，還最終轉化為了生存期的延長，且沒有增加不良反應發生的風險，這種生存獲益和生活質量的雙重優勢讓我們對晚期乳腺癌的“治癒”充滿了期待。

基於二線治療取得的突破性成果，我們對T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌前線的表現也充滿信心。本次ASCO大會中，我們欣喜的看到DB07研究中，T-DXd單藥或聯合帕妥珠單抗均取得了超過80%的12個月PFS率，且分別仍有62.7%及56%患者繼續接受治療[3]。這些優異資料揭示了T-DXd在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的巨大潛力。III期DB09研究則在更大樣本量的HER2陽性晚期乳腺癌患者中，評估T-DXd±帕妥珠單抗對比一線標準治療方案的療效和安全性。隨著更多研究結果的披露，我們相信T-DXd將顛覆性變革HER2陽性轉移性乳腺癌的治療格局，屆時為更多患者帶來長期穩定生存的可能。

進一步拓寬HER2靶向治療獲益人群下限，為HR陽性內分泌耐藥乳腺癌患者提供更優效方案

DB04研究是首個聚焦HER2低表達晚期乳腺癌並取得陽性結果的III期研究，由此開啟了HER2低表達晚期乳腺癌靶向治療新時代[11]。DAISY研究發現IHC 0的患者也能從T-DXd的治療中獲益[12]。這些研究結果引發了研究者們對HER2低表達下限的思考。DB06研究則納入了伴有細胞膜染色的IHC 0的HER2超低表達患者，結果顯示，在HER2低表達、ITT人群和HER2超低表達患者中，T-DXd均展現了具有臨床意義的PFS獲益和OS獲益趨勢，延續了DB04研究的亮眼成績，進一步拓寬抗HER2治療的獲益人群範圍。

另外，從入組人群來看，DB06研究納入HR陽性內分泌難治患者（既往CDK4/6抑制劑聯合內分泌一線治療6個月內進展或者既往接受過至少兩線內分泌治療），且既往未接受過晚期化療，相比DB04研究入組的患者更為前線。既往CDK4/6抑制劑治療進展的患者中，目前相關治療方案研究結果PFS大多不足6個月[4]。DB06研究中，T-DXd在未接受晚期化療的HR陽性內分泌難治患者的中位PFS高達13.2個月[4]，這一亮眼資料為更多CDK4/6抑制劑治療進展的患者帶來了新希望，並且支援T-DXd在HR陽性/HER2低表達晚期乳腺癌更前線的應用。

總結

總之，T-DXd持續探索乳腺癌治療領域的未盡之需，其在乳腺癌的卓越表現猶如一顆璀璨的明星，不斷開闢著乳腺癌治療的新篇章。期待更多研究成果的公佈為乳腺癌治療提供更多的循證醫學證據，為該領域的發展注入了新的活力，為更多患者帶來生命的曙光。

專家簡介

徐正陽 教授

寧波大學附屬人民醫院腫瘤放化療科

• 寧波市拔尖人才、主任醫師、科主任

• 中國醫藥生物技術協會精準醫療分會委員

• 中國醫藥教育協會腫瘤轉移專業委員會委員

• 浙江省數理醫學學會乳腺試驗專委會副主任委員

• 寧波市醫學會乳腺疾病專業委員會副主任委員

• 寧波中西醫結合學會甲乳專業委員會副主任委員

• 浙江省中西醫結合學會乳腺青委會副主任委員

• 浙江省抗癌協會家族遺傳性腫瘤專委會常委

• 浙江省轉化醫學學會精準醫學分會常委

• 浙江省數理醫學學會乳腺診療專委會常委

• 長江學術帶乳腺聯盟常務委員常委

• 浙江省抗癌協會乳腺癌專委會委員

• 浙江省醫師協會乳腺腫瘤專業委員會委員

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參考文獻：

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[3]Andre F, Hamilton EP, Loi S, et al. DESTINY-Breast07: Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd + pertuzumab in patients with previously untreated HER2+ mBC.2024 ASCO. 1009.

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* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點