嗜酸性粒細胞在哮喘發生過程中的作用

哮喘是一種嚴重威脅公共健康的氣道慢性炎症性疾病，而嗜酸性粒細胞（EOS）是哮喘的關鍵炎症效應細胞，瞭解EOS在哮喘發生過程中的意義並加以治療，對哮喘控制具有指導意義。

EOS是氣道炎症的“重要一環”

哮喘是一種氣道慢性炎症性疾病，具有多種炎症模式；其中，嗜酸性粒細胞（EOS）是氣道炎症中重要的炎症細胞1。C-BIOPRED研究顯示2，使用痰嗜酸性粒細胞水平＞2.5%為界值，可發現中國有76.8％的重度哮喘患者定義為重度嗜酸性粒細胞性哮喘。嗜酸性粒細胞性哮喘患者通常具有外周血和誘導痰EOS水平以及肺組織內的EOS浸潤高於正常人群的特徵。

EOS在氣道炎症發生發展過程中具有重要作用。EOS可產生獨特的“顆粒”，例如嗜酸性細胞陽離子蛋白（ECP）、嗜酸性細胞鹼性蛋白等顆粒可誘導炎症和/或組織損傷3，破壞氣道上皮細胞完整性，使其出現損傷、脫落情況，誘發氣道炎症反應、氣道高反應性，長期不被控制會引起氣道重塑。同時，EOS產生趨化因子和多種細胞因子，從而放大其他炎症細胞的募集和啟用4。

炎症因子為EOS功能增強“添磚加瓦”

Th2型炎症通路中存在多種細胞因子，如白細胞介素(IL)-5、IL-13、IL-4、IgE、胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）等5。

IL-5與EOS細胞表面的IL-5受體(IL-5R)結合的通路是EOS祖細胞增殖和成熟的關鍵通路，IL-5與EOS細胞的受體結合可啟用細胞內訊號通路網路，IL-5也可作用於成熟的EOS，促進EOS從骨髓進入迴圈、與趨化因子協同吸引EOS到外周組織、延長EOS在組織中的存活時間，誘導EOS活化和脫顆粒（圖1）。而成熟EOS自身也會表達IL-5R5。

圖1 IL-5在嗜酸性粒細胞生物學中的作用

IL-4和IL-13共同作用於IL-4受體α亞基（IL-4Rα），在EOS從血液迴圈募集到炎症區域過程中發揮作用，一方面可以直接增強內皮細胞上的黏附分子的表達，另一方面可以誘導上皮細胞產生EOS趨化因子6。IL-4可促使EOS募集至肺部炎症部位，進而導致氣道高反應性；IL-13能夠增強平滑肌細胞鈣調蛋白的敏感性，進而破壞氣道上皮細胞的緊密連線，導致基底膜增厚、氣道重塑及氣道高反應性7。

IgE作為哮喘發生過程中的重要細胞因子，可透過與高親和力受體FcεRI和低親和力受體FcεRII或CD23相互作用而發揮作用。當IgE與FcεRI結合時，可導致肥大細胞和EOS啟用，並釋放促炎介質；而CD23可調節IgE介導的各種免疫反應，增加促炎介質的分泌8。

TSLP是哮喘炎症的重要調節因子，在氣道炎症的發生和持續中起著關鍵作用。TSLP可以驅動下游2型細胞因子的釋放，從而導致炎症反應，並增加氣道阻塞。同時，IL-4、IL-13等細胞因子可在上皮細胞和免疫細胞中誘導TSLP，最終促進氣道炎症9。

促進EOS的凋亡可為哮喘控制“助力”

EOS在組織中可存活長達14天。存在於人體迴圈中的EOS透過重新分佈到肝臟、脾臟和骨髓中被清除，但在組織中浸潤的EOS無法主動離開組織進入迴圈。EOS的凋亡延遲與哮喘嚴重程度存在密切聯絡，伴有明顯嗜酸粒細胞增多的哮喘病人患有嚴重哮喘的風險也更高7,10。除哮喘以外，多種其它疾病（如EGPA）中亦常見EOS無法清除或過度募集現象11。

現有研究表明，EOS的凋亡受多種細胞因子的調控，臨床可透過調控不同細胞因子的對應通路降低體內EOS4。

• 糖皮質激素治療

糖皮質激素可有效抑制EOS活性，顯著減少患者EOS數量；但部分患者存在糖皮質激素耐藥現象，即使給予大劑量糖皮質激素進行治療，EOS數量仍居高不下12。此外，糖皮質激素引發的肥胖、糖尿病、骨質疏鬆症和脆性骨折等不良反應亦不可忽視，影響患者生活質量及心理健康13。

• 生物靶向製劑治療

目前，生物靶向藥物在哮喘治療中效果得到肯定。國內外指南均指出生物製劑可精準作用於相關靶點9,14，靶向抑制炎症通路、減少外周血和誘導痰的EOS，進而降低哮喘急性發作次數，改善肺功能，減少口服激素的使用，提高生活質量15。

· 總結 ·

EOS是哮喘的關鍵炎症效應細胞，它驅動炎症發生的過程由多種細胞因子驅動，致使哮喘出現頻繁急性發作等控制不佳的情況。為高效控制EOS水平，靶向EOS細胞的精準生物製劑治療至關重要；相較於傳統治療方案，靶向藥物可實現更高效的EOS水平控制，為重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者帶來更大獲益。

參考文獻：

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14.中華醫學會變態反應學分會.中華醫學雜誌, 2022, 102(42):25.

15.林慧敏,等.結核病與肺部健康雜誌, 2022(004):003.

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