2024 ASCO|許銳教授：TROP2 ADC藥物新進展，或為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來新希望

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盤點TROP2 ADC藥物在HR+/HER2-晚期治療領域最新研究進展。

TROP2在乳腺癌中高表達，並且與侵襲性、轉移傾向以及不良預後有關，圍繞TROP2靶向的ADC藥物的研究探索更是近年來抗腫瘤治療領域的重要方向和關注熱點。美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會於當地時間2024年5月31日-6月4日在芝加哥盛大召開，本次大會公佈多項TROP2 ADC藥物在HR+/HER2-乳腺癌治療領域的重要研究資料。這些TROP2 ADC藥物的最新進展，或將打破乳腺癌治療困境並提供新的治療思路。值此之際，醫學界腫瘤頻道特邀廣東省中醫院乳腺病專科醫院許銳教授解讀相關研究進展，並對TROP2 ADC相關話題發表真知灼見，以啟迪臨床實踐。

TROP2靶向ADC藥物的概述

TROP2是人類滋養層細胞表面糖蛋白抗原2，在胚胎髮育和腫瘤細胞增殖轉移的過程中具重要意義[1]。並且TROP2還是重要的腫瘤促進因子，促進腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移擴散等過程，並且與腫瘤患者生存期縮短和不良預後密切相關[2]。TROP2在各種中廣泛表達，在乳腺癌中TROP2表達率約為80%，但在正常的人體組織中表達有限[3]。因此TROP2是癌症治療中一個有潛力的治療靶點。

目前，針對HER2靶點研發程序較快的三款ADC藥物分別是Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）、戈沙妥珠單抗（Sacituzumab Govitecan，SG）及SKB264。這三種ADC藥物均由TROP2靶向單克隆抗體和具有旁觀者效應的載藥拓撲異構酶I抑制劑透過連線子偶聯而成，但在結構組成上具有不同的特徵，這些差異可能造就了它們抗腫瘤活性和安全性等方面的特異性。

• SG由人源化IgG1抗體hRS7透過四肽可裂解連線子與載藥SN38偶聯而成，DAR為7.6。hRS7具有較高的抗原結合親和力；SG採用的pH敏感性可裂解連線子CL2A在溶酶體和酸性腫瘤微環境中水解釋放載藥，不依賴於特異性酶促裂解[4]。

• SKB264由人源化IgG1抗體hRS7透過四肽可裂解連線子與載藥KL610023偶聯而成，DAR為7.4。SKB264採用碳酸酯連線子，在酸性pH、溶酶體蛋白酶作用下釋放載藥[5,6]。

• Dato-DXd由人源化IgG1抗體MAAP-9001a和高效的DXd載藥透過四肽的可裂解連線子偶聯而成，最佳化的藥物抗體比（DAR）為4。Dato-DXd的連線子在血液迴圈中高度穩定，僅在進入腫瘤細胞後被溶酶體蛋白酶特異性識別並切割；DXd的抗腫瘤活性較高，是SN38的10倍，半衰期較短，能夠快速代謝[7,8]。

表1. 三種TROP2 ADC的結構區隔

TROP2 ADC在HR+/HER2-晚期乳腺癌領域的研究進展

隨著技術的不斷髮展，HR+/HER2晚期乳腺癌患者在接受CDK4/6抑制劑一線治療後仍不可避免的會發生耐藥，然而目前尚無標準的治療方案。如何進一步改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的後線生存獲益是臨床亟需探索的問題，或許TROP2靶向的ADC藥物可為這類患者提供新的治療選擇。

• Dato-DXd

隨機的、全球、開放標籤的III期TROPION-Breast01研究旨在評估Dato-DXd對比研究者選擇的化療（ICC）在經治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的療效和安全性。研究的雙主要終點為盲法獨立中心審查委員會（BICR）根據RECIST v1.1標準評估的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），關鍵次要終點為客觀緩解率（ORR）、研究者評估的PFS、安全性以及患者報告結局（PRO）。

圖1. TROPION-Breast01研究設計

2023年SABCS大會上公佈的主要研究結果顯示，截止2023年7月17日，研究共納入732例患者，Dato-DXd組365例。Dato-DXd組經BICR評估的中位PFS較ICC組延長（6.9個月 vs 4.9個月，HR=0.63，95%CI 0.52-0.76）。PFS亞組分析顯示，Dato-DXd組的療效均好於ICC組[9]。

圖2. TROPION-Breast01研究經BICR評估的PFS資料

在安全性方面，Dato-DXd組≥3級治療相關不良事件（TRAEs）發生率僅為ICC組的一半；Dato-DXd組最常見的TRAEs為噁心（51%）和口腔炎（50%），且大多數為低級別，極少導致治療中斷。藥物相關的ILD發生率較低，Dato-DXd所有級別3%，≥3級發生率1%。

圖3. TROPION-Breast01研究的安全性資料

本次ASCO大會主要報告了TROPION-Breast01研究的PRO資料，次要研究終點包括疾病所致生活質量惡化時間（TTD）（基於全球衛生安全指數(GHS)/QoL），出現身體機能障礙的時間以及出現疼痛的時間（基於EORTC QLQ-C30）[10]。

結果顯示，對於所有的次要終點，Dato-DXd組較ICC組的TTD均明顯延遲。在首次惡化時間的分析顯示，與ICC組相比，Dato-DXd組的GHS/QoL、疼痛、身體機能的中位TTD明顯延遲；在確認惡化時間分析中，Dato-DXd組的GHS/QoL、疼痛、身體機能的中位TTD較ICC組有顯著延遲。

圖4. TROPION-Breast01研究的PRO資料

此外，患者報告的症狀性不良反應與臨床醫生報告的安全性資料基本一致，未顯示出對患者GHS/QoL有重大影響。

圖5. TROPION-Breast01研究不良反應的PRO資料

TROPION-Breast01研究結果顯示Dato-DXd較化療顯示出統計學和臨床意義的PFS顯著改善，支援Dato-DXd作為HR+/HER2-晚期乳腺癌的後線治療選擇。同時PRO資料直接從患者的角度提供了循證依據，支援Dato-DXd作為HR+/HER2-轉移性乳腺癌的新型治療方案，為患者提供新的治療選擇。

• SG

全球、多中心、隨機對照的III期TROPiCS-02研究旨在評估SG與醫生選擇的化療（TPC）在經治HR+/HER2-轉移性或區域性晚期乳腺癌患者中的療效與安全性。主要研究終點為無進展生存期（PFS），次要研究終點包括OS、ORR、安全性和PRO。既往公佈研究資料表明[11,12]，SG組相較於TPC組延長了患者的PFS（5.5個月 vs 4.0個月，HR=0.66）和OS（14.4個月 vs 11.2個月，HR=0.79）。

圖6. TROPiCS-02研究的PFS與OS資料

EVER-132-002研究作為TROPiCS-02研究的亞洲橋接研究，研究結果顯示SG組和TPC組經BICR評估的中位PFS分別為4.3個月和4.2個月（HR=0.67），降低疾病進展或死亡風險達33%；兩組的中位OS分別為21.0個月和15.3個月[13]。總之，TROPiCS-02研究和EVER-132-002研究為SG在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中應用提供了循證醫學證據。

隨機、開放標籤的II期SACI-IO研究探索了SG±帕博利珠單抗在經治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的療效[14]。主要終點是ITT人群的PFS。本次ASCO研究報道了該研究的療效結果。研究結果顯示，與SG單獨治療相比，SG聯合帕博利珠單抗在數值上改善了中位PFS（8.12個月 vs 6.22個月，HR=0.81），但未達到統計學顯著性（p=0.37）；SG+帕博利珠單抗組的OS與SG單藥治療相比無顯著差異（18.52個月 vs 17.96個月，HR=0.65，p=0.21）。

圖7. SACI-IO研究的PFS和OS資料

在PD-L1陽性HR+/HER2-轉移性患者中，聯合治療使中位PFS延長了4.4個月(11.1 vs 6.7個月，HR=0.62，p=0.23)，中位OS延長了6個月(18.5 vs 12.5個月，HR=0.61，p=0.42)，但均無統計學意義。

圖8. SACI-IO研究的根據PD-L1狀態分類亞組的PFS及OS資料

SACI-IO HR+研究是首個評估帕博利珠單抗與SG聯合治療在轉移性HR+/HER2-乳腺癌中的療效和安全性的臨床研究。雖然研究結果顯示SG聯合帕博利珠單抗相較於並未獲得有統計學意義的PFS與OS的改善，但對後續研究仍有一定的啟示作用。

• SKB264

一項I/II期、單臂、籃子試驗評估了SKB264用於HR+/HER2-經治晚期乳腺癌的療效。研究納入了內分泌治療進展且晚期階段至少接受了1線化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者。研究結果顯示，ORR為36.8%，中位PFS為11.1個月（95%CI 5.4-13.1），並且安全性可管可控[15]。SKB264在經多線治療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌中展現出良好的抗腫瘤活性。

圖9. SKB264籃式研究的療效資料

ADC藥物的治療順序

上述TROP2 ADC藥物均在經治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展現了可靠的抗腫瘤療效。ADC藥物並不僅僅只有作用TROP2靶點的藥物，還有其他靶點的藥物也可為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來獲益，比如德曲妥珠單抗（T-DXd）也可為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來治療獲益。那麼TROP2 ADC與HER2 ADC是否可以序貫使用仍舊是臨床討論的熱點話題。

本次ASCO會議中有相關研究報道[16]，一項多中心回顧性佇列研究共納入84例HER2低表達轉移性乳腺癌患者接受T-DXd和SG治療。HR+/HER2低表達共56例（66.7%）患者，HR-/HER2低表達共28例（33.3%）患者。

在HR+/HER2低表達佇列中：

• 24例（42.9%）患者接受SG（ADC1）序貫T-DXd（ADC2）方案。接受SG治療前的轉移性疾病階段化療的中位線數為2線，總體中位線數為3線，50.0%的患者在兩種ADC序貫期間接受化療。ADC1的中位rwPFS為6.5個月，中位rwOS為20.1個月；ADC2的中位rwPFS為3.6個月，中位rwOS為7.7個月。

• 32例（57.1%）患者接受T-DXd（ADC1）序貫SG（ADC2）方案。接受T-DXd治療前的轉移性疾病階段化療的中位線數為2線，總體中位線數為4.5線，40.6%的患者在兩種ADC序貫期間接受化療。ADC1的中位rwPFS為5.3個月，中位rwOS為15.1個月；ADC2的中位rwPFS為2.1個月，中位rwOS為5.6個月。

圖10. 回顧性研究中HR+/HER2低表達佇列的PFS及OS資料

研究結果顯示，無論ADC治療順序如何，ADC1的rwPFS均比ADC2長，但一部分患者對ADC2有更持久的緩解。該研究結果為療效好的ADC藥物向前線應用提供了依據，但同時也需要進一步的探索。

本次ASCO大會還公佈了一項回顧性病歷審查研究結果[17]，33例接受SG序貫T-DXd治療的患者中，ADC1的中位PFS為5.13個月，ADC2的中位PFS為3.50個月；52例接受T-DXd序貫SG的患者中，ADC1的中位PFS為4.90個月，ADC2的中位PFS為2.83個月。多變數分析顯示，ADC治療順序（SG序貫T-DXd vs T-DXd序貫SG，HR=1.23，p=0.5）和ER狀態（TNBC vs ER+，HR=1.0，p=0.99）均與更長的PFS無關；但ADC2較晚的治療線數與ADC2 PFS較短顯著相關（HR=1.11，p=0.03）。

圖11. 研究中的PFS資料

研究結果顯示，無論ADC的治療順序和ER狀態如何，ADC2的PFS均比ADC1短，提示對於療效好的ADC藥物可以向前線使用，患者或可有更大獲益。

除上述研究外，國內外指南也就SG與T-DXd的使用順序做出了推薦。ABC7專家共識中指出[18]，目前關於ER+/HER2-或HER2低表達晚期乳腺癌的ADC的最佳給藥順序的資料很少。考慮到治療人群和T-DXd、SG的試驗結果，專家組認為T-DXd應早於SG使用（證據級別/推薦等級：專家意見/B）。

圖12. ABC7晚期乳腺癌國際共識指南專家投票結果

總之，TROP2 ADC與HER2 ADC的治療順序尚無定論，但考慮到T-DXd在HR+晚期乳腺癌的表現更佳，支援T-DXd作為ADC1在前線使用。同時，也需要對ADC的治療順序進行進一步探索，為臨床提供更多循證依據，確定ADC序貫的最佳順序。

總 結

隨著研究的不斷的深入，TROP2 ADC藥物將為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供新的治療選擇。 展望未來，HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療將更加個性化、精準化。 ADC藥物（如TROP2 ADC和HER2 ADC）的序貫使用將成為研究的熱點，透過探索最佳的治療順序，以期實現更長的疾病控制和生存延長。 同時，ADC藥物與免疫治療等其他治療手段的聯合應用也將是未來的研究方向，以期為患者帶來更好的治療效果和生活質量。

專家簡介

許銳 教授

• 副主任醫師，醫學博士

• 碩士研究生導師 廣東省中醫院乳腺病專科醫院，大學城醫院乳腺科科主任

• 嶺南名醫，第四屆羊城好醫生

• 中華中醫藥學會乳腺病分會 委員/副祕書長

• 中國抗癌協會腫瘤微創治療專業委員會乳腺學組 常委委員

• 中國抗癌協會腫瘤標誌專委會腫瘤多學科診斷協作組 委員

• 廣東省中醫藥學會乳腺病專業委員會 副主任委員

• 廣東省醫療行業協會乳腺腫瘤內科管理分會 副主任委員

• 《中國普通外科雜誌》青年編委

• 2017/2023 中國中醫藥學會科學技術二等獎

• 2018 CBCS乳腺腫瘤菁英賽（MDT競賽 ） 全國總冠軍

• 2019 高等學校科學研究優秀成果二等獎

• 2023 廣東省科技進步二等獎

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參考文獻：

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[18]ABC7 晚期乳腺癌國際共識

* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點