“數量”與“壽命”——他汀聯合PCSK9抑制劑“1+1＞2”的機制密碼

*僅供醫學專業人士閱讀參考

專家簡介

彭道泉

• 中南大學湘雅二醫院教授、一級主任醫師、博士生導師

• 中南大學血脂與動脈粥樣硬化研究所所長

• 心血管內科副主任、與心衰專科主任

• 中華預防醫學會心臟病預防與控制專業委員會常委、中華醫學會病分會臨床研究學組委員、國家標準化心血管專病中心-心血管與代謝疾病中心主任、湖南省心血管病專業委員會副主任委員、湖南省醫師協會心血管分會副會長、湖南省心血管病學會心血管疑難罕見病學組組長

• 加拿大卡爾加里大學及美國克利夫蘭臨床中心博士後研究4年

• 主持美國心臟病協會（1項）、國家自然科學基金（6項）等科研課題20餘項。

• 發表SCI論文90餘篇

• 獲美國專利創新獎2項

• 獲教育部、衛生部、省科委等科技成果獎6項

高膽固醇血癥，特別是膽固醇（LDL-C）水平升高，是心腦血管疾病的重要危險因素。 他汀類藥物憑藉其降低LDL-C和動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風險的充分循證醫學證據，一直以來在降脂治療領域處於基石地位 [1-3] 。

前蛋白轉化酶枯草溶菌素9抑制劑（PCSK9）是用於降脂治療的新型藥物，其一上市就因降脂幅度大在業內備受關注。

然而，“走紅”之餘，PCSK9i的出現並未撼動他汀的地位，最新國內外指南仍明確指出：他汀是降脂治療基石，在他汀不耐受或最大耐受劑量血脂不達標時，推薦“聯合使用”PCSK9i[1-3]。2023年中國血脂管理指南中強調需同時滿足以下三個條件才可提前啟動PCSK9i，即超高危患者、基線LDL-C水平較高（服用他汀者LDL-C≥2.6mmol/L，未用他汀者LDL-C≥4.9mmol/L）、預計他汀類藥物聯合膽固醇吸收抑制劑難以達標。這不禁引起大家的思考：為何PCSK9i仍是三線藥物推薦？是否能夠用PCSK9i代替他汀，單藥用於降脂治療？

目前，PCSK9i單藥的證據尚不充分，而他汀單藥治療具有明確的降脂和改善心血管預後證據；他汀和PCSK9i兩藥聯用能夠表現出“1+1＞2”的降脂作用，這背後與兩種藥物的降脂機制密切相關。

他汀與PCSK9i如何實現“機制互補”

降血脂的三條主要途徑：抑制合成、減少吸收、增加代謝

降脂藥物是透過抑制肝臟膽固醇合成、減少腸道膽固醇吸收和增加肝臟膽固醇代謝三條主要途徑來發揮作用的[1]。低密度脂蛋白受體（LDLR）是影響膽固醇代謝的重要靶點。

肝細胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）是調節血液中LDL-C水平的關鍵蛋白分子。一旦低密度脂蛋白（LDL）顆粒與LDLR結合，所形成的複合物會被內吞進入肝細胞內，血液中的LDL-C水平降低。此後，LDL顆粒與LDLR分離，LDLR重新返回到細胞表面繼續完成轉運LDL顆粒的任務，而LDL顆粒則進入溶酶體被降解。每個LDLR在其生命週期中可迴圈約150次，意味著每個未受阻的LDLR在其生命週期內有潛力清除150個LDL-C分子 [4] 。

PCSK9是由肝臟合成的LDLR“調停者”，是LDLR完成清除LDL-C任務時的“壞分子”。如果在LDL顆粒和LDLR進入肝細胞之前，PCSK9與LDLR結合，會阻止LDL顆粒和LDLR分離，也就是說，PCSK9會導致LDLR“提前退休”，隨之帶來血清LDL-C水平升高[4-5]。

他汀降脂機制：“來源”和“去路”雙面夾擊

抑制膽固醇合成，增加LDLR數量/活性

他汀類藥物可從“來源和去路”兩個途徑發揮降脂作用：

在減少合成方面，他汀類藥物透過抑制膽固醇合成限速酶（3-羥基-3-甲基戊二醯輔酶A還原酶），減少膽固醇合成；

在增加代謝方面，他汀類藥物能夠上調細胞表面LDLR數量並增加LDLR活性，加速血清LDL顆粒的攝取和代謝[1,4]。

PCSK9i降脂機制：

影響“去路”降血脂，延長LDLR壽命

PCSK9i對膽固醇合成沒有影響，主要透過影響“去路”降血脂，即PCSK9i結合遊離的PCSK9，阻止PCSK9附著在LDLR受體上，使LDLR降解減少，意味著延長了LDLR的壽命，使得每個LDLR在其生命週期內能夠清除更多數量的LDL-C[1,4,6-7]。

他汀與PCSK9i協同增效，達到“1+1＞2”的降脂效果

可見，他汀與PCSKi均能夠透過影響LDLR靶點實現降脂效果；不同的是，他汀類藥物的作用是使得LDLR的數量增多、活性增加；而PCSK9i則是延長LDLR壽命。兩者具有機制互補之處——聯合作用可以實現LDLR數量與壽命雙提升，進而帶來更好的LDL-C清除能力[2,6]。

LDLR數量多與壽命長，哪個是首要追求目標？

當單藥治療便能夠使血脂達標時，他汀、PCSK9i該如何選擇？目前，國內外血脂管理指南在推薦降脂藥物時，依然強調將他汀作為起始的降脂治療選擇，而在他汀不耐受或最大耐受劑量血脂不達標時，推薦“聯合使用”PCSK9i[1-3]。

從影響膽固醇代謝的作用機制角度理解，他汀是讓更多的降脂功臣LDLR來幹活，並且會提高大家的工作積極性；而PCSK9i則是讓現有的降脂功臣活得更久——拋開LDLR的“數量”談“壽命”，降脂效果可能有限；在保證“數量”的前提下，提高LDLR的“壽命”，即在他汀類藥物助力基礎上，聯合使用PCSK9i能夠帶來更好的降脂效果[4,6-7]。

另一方面，PCSK9i降脂水平受限於遊離PCSK9的濃度，一旦遊離PCSK9水平達到零，透過給予更多的PCSK9i，也無法獲得額外的LDL-C降低；更高劑量的PCSK9i只能增加其作用持續時間，但無法增加作用強度（降低LDL-C）[4]。

“他汀+”時代的降脂思考

他汀類藥物仍是降脂基石，降脂治療的起始選擇

他汀類藥物的問世在人類ASCVD防治史上具有里程碑式的意義。如今，他汀類藥物已上市多年，積累了豐富的循證醫學證據，可顯著降低LDL-C，並降低ASCVD患者的心血管事件，而且在ASCVD高危人群的一級預防中，也具有降低心血管事件的作用[1]；同時，在長期的用藥觀察中，他汀的安全性也得到了廣泛驗證，良好的耐受效能夠增加醫患的用藥信心，並且合理安排複查時間，避免不必要的醫療費用支出。也正是基於此，他汀類藥物依然佔據降脂治療的基石地位，中等強度他汀類藥物是降脂治療的起始治療推薦[1-3]。

PCSK9i單藥治療效果需要更多觀察驗證

從目前的循證證據來看，PCSK9i的臨床研究多為在他汀類藥物的基礎上聯合使用[5,8-10]，缺乏PCSK9i單藥長期使用獲益的循證依據，真實世界資料也非常有限。

據報道，PCSK9i在與他汀類藥物聯合治療時，將使LDL-C較基線降低約55%~65%；但不使用他汀類藥物的LDL-C降幅通常較少 [4] 。一項臨床薈萃分析發現，他汀基礎上聯合PCSK9i平均LDL-C降幅為59.35%，比PCSK9i單藥組更有效降低LDL-C（-6.69%），二者差距有統計學意義[11]。ODYSSEY研究也提示PCSK9i在接受他汀類藥物背景治療的患者中更有效[12-13]。

在改善心血管長期獲益方面，Khan SU等進行的一項薈萃分析發現，在他汀不耐受患者中，單用PCSK9i，對於降低心血管疾病中危和低危患者的非致死性心肌梗死和卒中風險作用輕微或沒有降低作用[8]。未來仍需要更多的長期隨訪研究，驗證PCSK9i單藥方案的長期心血管獲益。

除此之外，在臨床使用中，有部分報道提示PCSK9i可能存在應答不良現象[9]，LDLR缺失、LDLR突變、抗藥抗體（ADA）等被認為可能是導致PCSK9i效果不佳的原因[13-15]，而在這種情況下，他汀仍可透過抑制膽固醇合成路徑，發揮降脂作用[1,7,13]。

基於指南推薦，制定更合理的降脂方案

在藥物可及性和治療費用[5,8,16]方面，他汀與PCSK9i也存在較大差距，儘管PCSK9i在納入醫保後價格有所下降，但其每月的用藥費用仍然明顯高於他汀類藥物。除此之外，他汀在家中自行服用即可，而PCSK9i需要注射給藥，多需要在醫院進行，可能會影響到患者的長期用藥依從性[6-7,15]。因此，結合國內外指南的治療推薦，對於大部分需要藥物治療的高脂血症患者，久經考驗的他汀類藥物依然是更具“價效比”和“可行性”的單藥降脂治療選擇。

總結

PSCK9i的問世讓我們有了更多降脂武器，但需要強調的是，他汀仍是基石類的降脂藥物，具有明確的臨床獲益；而PCSK9i單藥降脂策略的長期獲益仍需更多臨床觀察驗證。因此，在選擇單藥降脂治療時，依然推薦遵循指南推薦的原則首先使用他汀類藥物。

參考文獻：

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[5].李願,李文蘭,郭守東.靶向PCSK9的降脂策略[J].中國藥學雜誌,2023,58(24):2228-2234.

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[7].Ouyang M, et al. Mechanisms of unusual response to lipid-lowering therapy: PCSK9 inhibition. Clin Chim Acta. 2023 Jan 1;538:113-123.

[8].Khan SU, et al. PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2022 May 4;377:e069116.

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[10].Oyama K, et al. Effect of evolocumab on acute arterial events across all vascular territories : results from the FOURIER trial. Eur Heart J. 2021;42(47):4821-4829.

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[14].Thedrez A, et al. Homozygous familial hypercholesterolemia patients with identical mutations variably express the LDLR (low-density lipoprotein receptor): implications for the efficacy of evolocumab. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2018; 38: 592598.

[15].Ouyang M, et al. Mechanisms of unusual response to lipid-lowering therapy: PCSK9 inhibition. Clin Chim Acta. 2023;538:113-123.

[16].Kazi DS, et al. Cost-effectiveness of PCSK9 Inhibitor Therapy in Patients With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia or Atherosclerotic Cardiovascular Disease. JAMA. 2016;316(7):743-753.

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