青少年起病的T2DM患者遭遇嚴重胰島素抵抗及高尿酸血癥，如何幫助TA？
*僅供醫學專業人士閱讀參考
一例典型肥胖、青少年早發T2DM案例，臨床治療如何直擊要害？
案例資料
患者，男性，18歲。
主訴：發現升高3年，控制不佳半年。
現病史：3年前因呼之不應入住重症監護室（ICU），診斷糖尿病酮症酸中毒，多器官功能衰竭、下肢缺血壞死，行體外膜肺氧合（ECOM）治療及左下肢截肢術，術後安置義肢。出院後停降糖藥，自行外購“苦瓜素”控糖，自訴血糖可。近半年發現空腹血糖（FPG）大於7mmol/L，服用二甲雙胍0.5g每日一次（qd），血糖仍控制不佳。近期飲食不規律，大小便可，無肢體麻木、視物模糊等。體重無明顯改變。
既往史：無特殊。
家族史：外婆2型糖尿病史。
體格檢查：身高180cm，體重115kg，體重指數（BMI）35.5kg/m2，血壓128/86mmHg，。
實驗室檢查：
注 PPG：餐後血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；LDL-C：膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；AST：穀草轉氨酶；ALT：谷丙轉氨酶；ALP：鹼性磷酸酶
診斷：
1.2型糖尿病
2.高尿酸血癥
3.肥胖
降糖方案及血糖監測情況：
入院後給予司美格魯肽0.25mg起始每週一次（qw）皮下注射，1個月後增至0.5mg qw，2個月後加量至1.0mg qw並維持劑量。自我血糖監測平均FPG 5.8mmol/L，PPG保持在6.6-9.2mmol/L。
患者治療前後指標改善：
案例分析
Q1
本案例是一名年輕的成人2型糖尿病（T2DM）患者，請您總結一下這類患者具有哪些典型的臨床特徵？
唐丹教授：本例患者確診T2DM時年齡＜18歲，屬於兒童和青少年早發T2DM。對於這類患者，首先需要進行糖尿病的鑑別診斷，除外1型糖尿病（T1DM）和特殊型別糖尿病，以及其他相關症狀疾病。
與T1DM相比，年輕的成人T2DM患者通常具有以下特徵：1）顯著的家族遺傳傾向；2）常伴有超重/肥胖、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓、代謝綜合徵、等疾病症狀；3）疾病進展較慢，早期出現罕見酮症酸中毒[1-2]。
由於一些特殊型別糖尿病與早髮型T2DM的臨床表現存在重疊，臨床需要加以鑑別，例如單基因突變導致β細胞功能缺陷的青少年發病的成年型糖尿病（MODY）。此外，要排除長期使用皮質醇激素、肢端肥大症、庫欣綜合徵引起的肥胖，以及藥物濫用造成的血糖異常。
Q2
請您談談，為本例患者制定治療方案的思路是什麼？
唐丹教授：在為本例患者制定治療策略時，由於目前尚無針對兒童和青少年早發T2DM的指南或共識，其治療選擇仍基於成人T2DM的循證治療方案。首先是針對血糖的管理，治療目標是使血糖控制正常化以減少急性和慢性併發症風險[1]。
制定血糖控制目標時，對於這類年齡較輕、病程較短、預期壽命較長、無併發症、未合併心血管疾病的T2DM患者在沒有低血糖及其他不良反應的情況下可採取更嚴格的HbA1c控制目標[3]，可以採取＜6.5%，甚至＜6.2%的目標。
在治療策略方面，本例患者既往服用二甲雙胍血糖控制不佳，且伴有肥胖，需要調整用藥方案，滿足降糖減重的需求。由於該患者左下肢活動不利，且為住校學生，生活方式干預受限，需要更有效的體重管理方法。
2024美國糖尿病協會（ADA）指南中提出，對於超重/肥胖的T2DM患者，在藥物治療時應考慮其對體重的影響，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）可作為首選藥物[4]。SUSTAIN系列研究證實，司美格魯肽強效降糖的同時，減輕胰島素抵抗，縮小腰圍。因此我們為患者進行司美格魯肽注射液治療。值得一提的是，司美格魯肽只需每週注射一次，對於正處於學生生涯，學業較為繁重的本例患者，有助於提高治療依從性。治療6個月後，患者HbA1c降為6.0%，BMI從35.5kg/m2降為27.3kg/m2，期間未發生低血糖，較好地滿足了患者的治療需求。
Q3
本例T2DM患者存在嚴重胰島素抵抗，請您從藥物機制談談，GLP-1RA在這方面如何發揮作用？
唐丹教授：胰島素抵抗是指胰島素介導的組織（尤其是肌肉、脂肪組織和肝臟）的葡萄糖代謝控制缺陷，是包括T2DM和心血管疾病在內的一系列人類疾病的最早表現之一[5]。當發生胰島素抵抗時，外周組織對胰島素作用不敏感，引起血糖升高[5]。此外，研究表明，胰島素抵抗是心血管疾病的重要、獨立預測因子[6]，改善胰島素抵抗可降低心梗風險[7]。
GLP-1RA在胰島素抵抗的多個環節均發揮作用。可以直接作用於攝食中樞，控制食慾，同時延緩胃排空，減少能量過剩，改變胰島素抵抗的源頭[8]；能夠減少脂肪組織重量[8-9]；上調脂聯素水平，降低遊離脂肪酸和細胞因子水平[10-13]；且明顯增加肝臟和骨骼肌的GLUT-4表達[14]，增加對胰島素的敏感性。
案例點評
Q1
本病例中患者使用司美格魯肽從最開始的0.5mg逐漸加量至1mg，請您分析一下加量的原則是什麼？以及足量用藥對患者產生了哪些益處？
鍾曉衛教授：所有患者使用司美格魯肽時都要遵循個體化原則，根據患者年齡、性別、疾病狀態、藥物有效性、安全性等調整劑量，以達到最佳療效和最小副作用。司美格魯肽的劑量一般從0.25mg每週一次起始，4周後應增至0.5mg每週一次。在以0.5mg每週一次治療至少4周後，劑量可增至1mg每週一次，以便進一步改善血糖控制水平。透過這種劑量遞增的方法逐步建立患者對藥物的耐受性，減輕噁心、嘔吐等不良消化道反應。一般來說不推薦每週劑量超過1mg，對於輕中度或重度腎損害患者以及對於肝損害患者無需調整劑量[15]。
本例患者在使用司美格魯肽的治療過程中遵循了小劑量起始原則，無明顯不良症狀，遂逐漸加量至0.5mg到最後的1mg，經過半年的治療，空腹血糖降至5.2mmol/L，HbA1c降至6.0%，尿酸降至滿意範圍，同時體重減輕，腰圍減少，取得了不錯的治療效果。
Q2
請您分析一下本案例中司美格魯肽在治療T2DM時具有怎樣的優勢？
鍾曉衛教授：本例T2DM患者的重要特徵除了血糖升高外，還合併有高尿酸血癥、嚴重的胰島素抵抗。高尿酸血癥和血清尿酸（SUA）水平升高是糖尿病腎病（DKD）進展的預測因子[16]。因此對於本例患者，除了血糖控制，還應對胰島素抵抗、DKD危險因素等進行綜合管理。
SUSTAIN China[17]結果顯示，司美格魯肽可顯著降低HbA1c水平達1.8%，HbA1c的達標率高達86.1%，且低血糖發生率極低。進一步研究分析顯示，司美格魯肽能顯著改善T2DM患者胰島β細胞應答至健康人水平，從而改善患者胰島功能。SUSTAIN 2和SUSTAIN 3研究均發現，司美格魯肽可顯著改善患者胰島素抵抗指標HOMA-IR[12]。
SUSTAIN 6研究[18]中對次要腎臟終點事件分析發現，司美格魯肽能有效延緩T2DM患者DKD的發生和發展，並可使新發持續性大量蛋白尿或腎臟病惡化的發生率均顯著降低，使腎臟複合終點事件發生風險降低36%。
本例患者為年輕的成人T2DM患者，在應用司美格魯肽後，有效控制血糖的同時，對多重危險因素進行了綜合管理，更早一步預防DKD的發生，提高患者的生存質量和生存率。
Q3
對於無法運動干預的T2DM合併肥胖患者，制定治療方案時應注意什麼？
鍾曉衛教授：對於存在運動失常的T2DM合併超重或肥胖的患者，在制訂方案時應考慮患者的具體情況，包括運動受限的原因、肥胖程度、血糖控制情況、併發症以及患者的偏好。
飲食管理是基礎的治療手段，必要的話在營養師的參與下強化飲食控制。如果飲食控制不佳，加上運動受限，可以選擇藥物治療：
●對於超重或肥胖T2DM患者，應優先考慮有利於減輕體重的降糖藥物[19]，包括二甲雙胍、GLP-1RA、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）、α-糖苷酶抑制劑，均可不同程度地減輕體重，其中GLP-1RA、SGLT2i還可帶來心血管和腎臟獲益，根據患者的具體特點選擇方案。
●如果需要胰島素治療，建議聯合至少1種兼具減重作用的降糖藥物，或選用基礎胰島素與GLP-1RA聯合制劑，增強降糖療效的同時避免胰島素治療帶來的體重增加、低血糖等不良反應。
對於重度肥胖的T2DM患者，也可以進行代謝手術治療，但適用人群受限，需嚴格遵守適應證。術後仍應進行長期生活方式干預，否則仍有復胖風險。
專家簡介
唐丹
成都市第一人民醫院，主任醫師
畢業於四川大學臨床醫學院
從事內分泌代謝及老年疾病工作20餘年
四川省中醫藥學會糖尿病專委會委員
四川省糖尿病防治協會理事
參與的科研獲成都市科技進步二等獎
參與國際合作科研專案研究工作
在國家級及省內刊物發表論文10餘篇
曾參與國家級繼教教材的編寫工作
鍾曉衛
成都市第三人民醫院內分泌代謝病科主任，主任醫師
中國老年保健協會糖尿病專業委員會常委
中國老年醫學學會內分泌代謝分會第二屆委員會委員
四川省老年醫學會老年內分泌暨糖尿病專委會副主委
四川省醫促衛內分泌代謝專委會副主委
成都市天府新區糖尿病專業委員會副主委
四川省糖尿病防治協會常務理事
四川省性學會性腺軸與生殖專委會常委
四川省中醫藥學會糖尿病事業專委會常委
四川省醫師協會內分泌專委會委員
四川省內分泌質控中心專家及成都市內分泌質控中心專家
四川省及成都市醫學會醫療事故技術鑑定專家庫成員
成都市醫療保險管理局第三方評審專家
參考文獻
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“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”