韓冰教授：再障治療的現狀、挑戰與新一代 TPO-RA 的突破
再生障礙性貧血，一種嚴重威脅患者生命健康的骨髓造血衰竭綜合徵，時刻牽動著無數人的心。為了深入瞭解這一疾病，我們有幸邀請到了北京協和醫院的韓冰教授。韓冰教授在再生障礙性貧血領域有著豐富的臨床經驗和卓越的學術成就，她的研究成果為患者帶來了新的希望。
在本次採訪中，韓冰教授將為我們分享再障疾病的現狀、診療策略以及 TPO-RA 為患者帶來的獲益。她詳細解讀了再障的發病機制、診斷標準和治療方法，並結合臨床案例，為我們展示最新的治療進展和成果。讓我們一起跟隨韓冰教授的腳步，探索再障疾病的奧祕，為患者的健康保駕護航。
Q1:作為一類骨髓造血衰竭綜合徵，嚴重情況下可危及患者生命。能否請您分享一下目前我國再障疾病現狀？這類患者的生存情況如何？
再生障礙性貧血作為一類骨髓造血衰竭綜合徵，在我國是一種較為常見的疾病，其發病率相對較高。此疾病依照嚴重程度可分為重型與非重型。在重型之中，又存在極其嚴重的型別，這類患者通常因嚴重貧血、白細胞顯著減少、血小板大幅降低，進而引發嚴重的出血及感染等可危及生命的併發症。倘若未經治療，眾多患者的自然生存期極為短暫，病人大多死於上述嚴重的併發症。即便為非重型再生障礙性貧血，倘若未接受恰當治療，部分患者也會轉化為重型。疾病本身亦會致使輸血依賴，使得患者長期依賴住院治療，極大地影響了患者的生活質量，甚至造成死亡。
正因如此，於我國而言，不論是大病醫療保險，還是商業保險，均將再生障礙性貧血列為重大疾病，這也充分表明了該疾病的嚴重程度。儘管在再生障礙性貧血的治療領域已取得顯著進步，但目前仍存在諸多未被滿足的需求，眾多患者即便歷經現有的治療手段，依舊無法獲得良好的改善，仍存在極大的有待提升空間。
Q2:再障發病機制頗為複雜，當下認為系由造血幹祖細胞、造血微環境、免疫因素三者相互作用，最終致使骨髓造血衰竭，進而引發全血細胞減少。煩請您結合臨床經驗，談談再障的診療還面臨何種挑戰與困境？
再生障礙性貧血歷經多年研究，目前其發病機制聚焦於三大學說，分別為：種子學說、土壤學說和蟲子學說，此乃一種形象化的表述。
種子學說意指造血幹細胞自身存在異常，如先天性再障，往往便存在此類問題。土壤學說認為是再障患者的骨髓微環境產生了狀況，在改善微環境方面，我們過往的細胞因子，以及當下的 TPO 受體激動劑均有顯著作為。
另外一種極為重要的機制即為免疫學說，也稱蟲子學說，即造血幹細胞遭受了免疫攻擊從而導致衰竭。針對免疫異常，我們現今所使用的藥物為免疫製劑，常用的有環胞素、ATG。故而通常而言，對於一位存在治療指徵的再生障礙性貧血患者，我們採取的是多維度的綜合治療，涵蓋針對其免疫機制的免疫製劑，加之針對土壤和造血微環境的 TPO 受體激動劑，還有對於遺傳性骨髓衰竭的病人，我們會施行造血幹細胞移植，重新最佳化其微環境和種子。所以綜合的治療方能為患者帶來更大的獲益。然而即便歷經如此出色的治療，依舊有部分患者存在療效欠佳的情形。這或許是由於患者存在多重發病機制，抑或是對現有的治療產生了耐藥等狀況，所以就目前來看，我們仍在探尋更為廣泛且全面的治療方式。
Q3:隨著對再障發病機制的認識持續深化以及診療手段的日益多樣化，再障診療觀念亦逐步發生轉變。您作為該領域的深入研究者，可否分享一下當下的治療策略以及您的診療心得與體會？
在長達數十年的時間裡，我們對於再障的治療取得了突飛猛進的進展。在 50 年代，再障基本屬於絕症，確診之後，病人大多最終走向死亡。伴隨環胞素和 ATG 的廣泛應用，再障的治療躍上了一個新層級，有效率從 25%提升至 70%。同期，我們的造血幹細胞移植亦取得了巨大進步，移植技術的進步為眾多患者帶來了治癒的契機，然而仍有20% - 30%的患者對這些治療手段無效。故而自 2020 年以來，我國 TPO 受體激動劑得以廣泛運用，如今我們的治療再次邁上了一個嶄新的臺階。
TPO 受體激動劑，以泊帕類藥物為代表，或許會使我們的患者產生進一步的良好反應。眾多大規模臨床研究表明，在初治病人以及難治復發病人中，使用TPO 受體激動劑能夠為患者帶來極佳的療效。擁有此藥物之後，再障不論是治療的有效率還是併發症的發生率等，均有了顯著的改善。在這一方面，我們中心也開展了諸多相關的臨床試驗，探索了在免疫製劑治療過程中加入 TPO 受體激動劑後療效的改善情況，確實證實了與國外的資料一致，能夠很好地提升患者的療效。同時，我們也透過合理的減量、合理的維持，降低患者復發的機率。
Q4:多數的再障患者病程漫長，接受藥物治療的患者需要進行長期的維持治療以及隨訪管理，煩請您介紹一下再障的長期隨訪策略？
再障是一種極為長期的疾病，緣何如此呢？這與患者的體質相關，部分患者可能具有免疫啟用的體質。此類體質的患者即便經過藥物的調整，在一定時期內或許會有所改善，然而伴隨藥物的減量或者停藥，這些患者仍會迴歸初始狀態，這便會致使患者疾病復發，所以對於再生障礙性貧血的管理至關重要，並非我們完成幾個月的治療，該病人就能毫無後顧之憂。
我們眾多的病人在藥物減量和停藥的過程中出現病情反覆的狀況，因此我們會建議患者定期前往門診治療，進行規律的減量和停藥。
同時，並非所有患者均需終身用藥，只要進行合理的隨訪，採用合理的減量方式，許多病人依然能夠實現停藥。即便復發，當我們再次為其用藥時，多數患者亦能獲得較好的療效，所以說再生障礙性貧血是一種慢性疾病，其療程並非短短几天、幾個月這般簡單，可能會持續數年甚至長達十幾年。故而對於再生障礙性貧血的患者，要樹立一種持久戰的觀念，當然，這場持久戰並非真正意義上的激烈戰鬥，實則還是較為溫和的，許多病人能夠如同正常人一樣生活。只要能夠合理用藥，病人完全能夠實現生活正常化。
Q5:目前對於再障的治療主要為造血幹細胞移植與藥物治療，移植乃是徹底治癒再障的有效手段，但亦存在一定侷限性。那麼究竟應選擇移植還是藥物治療，在臨床管理過程中是如何考量的呢？
有關移植和免疫治療的爭議在業內已存在許久，原因在於兩種技術均各有利弊。就造血幹細胞移植而言，以中國為代表的移植團隊近年來在國際上屢次發聲，因為我們持續探索了一些高難度的移植，例如半相合移植、非血緣移植等，均取得了眾多成果。同時在年齡較大的患者中亦進行了諸多嘗試，所以在移植方面我們的確取得了顯著進步。
然而移植的侷限性在於移植相關的併發症。就目前情況而言，對於年齡較大的患者，特別是40 歲乃至 50 歲以上的患者，移植通常不作為首選。移植的另一侷限在於供者，倘若供者並非同胞全相合供者，而只有半相合或者無關供者，此類患者通常只有在經驗豐富的醫療中心才會選擇移植這種方式。
大多數常規治療仍以免疫製劑治療為主，免疫製劑治療的優勢在於風險較小，但其也存在一些問題，例如完全緩解（CR）率低，且存在復發和演變的風險。不過對於年齡較大的患者，尤其是 40 歲以上的患者，採用免疫治療，相對而言風險較小，治療相關併發症低，許多病人亦能獲取極佳的療效。所以我們一般對於年齡較大、無合適供者的患者，可採用一線的免疫製劑加上 TPO 受體激動劑的治療。
值得注意的是，對於急重型再障的年輕患者，此類病人往往死亡率頗高，若具備條件，可進行造血幹細胞的移植，但這些必須在經驗豐富的中心施行。並非所有的中心均能夠開展此類高難度的治療，常規的免疫製劑治療在多數情況下均能夠收穫良好的療效。
Q6:TPO-RA 是過去 30 年來再障免疫抑制治療的重大突破，改變了再障的治療格局，請談談新一代 TPO-RA 為再障患者帶來的獲益？
在 2012 年，美國率先運用艾曲泊帕治療難治的再障患者，取得了 40%多的療效。隨後在 2017 年又開展了一個單臂研究，使用 IST 加上 TPO 受體激動劑艾曲柏帕取得了極為出色的療效，自此開啟了 TPO 受體激動劑治療再障的時代。
隨後新一代的 TPO 受體激動劑不斷湧現，當下包括我國國產的海曲泊帕，還有機制較為新穎的阿伐曲泊帕、羅米司亭、蘆曲泊帕等等相繼上市。這些新型藥物亦展現出了極為出色的療效。
以阿伐曲泊帕為例，其雖在作用位點上與艾曲泊帕相似，但在體外研究中發現其對造血幹細胞的刺激作用更強。在臨床試驗當中，以我們團隊為代表的眾多中心均發表了相應文章，在艾曲泊帕難治或不耐受的患者中，使用阿伐曲泊帕亦能獲取不錯的療效，同時在一些 IST 難治的患者中使用阿伐曲泊帕也能夠獲得與艾曲泊帕相近或者更優的療效。
同時阿伐曲泊帕的不良反應亦相對較小，肝腎毒性低，患者耐受性良好，藥物的相互作用少。所以這些新型的 TPO 受體激動劑的出現為患者帶來了更多的機遇。另外，不同的 TPO 受體激動劑之間的轉化問題，近年來在這方面也有一些研究。無論是從艾曲泊帕轉化成羅米司亭，還是從艾曲泊帕轉化成阿伐曲泊帕，目前均有一些資料研究，我們也發現部分患者在一種 TPO 受體激動劑無效的情況下轉用另一種 TPO 受體激動劑，依舊能夠獲得 20% - 30% 的療效。當然更多的研究仍在進行之中，我們也期待這些結果能為我們的臨床提供更多的資料支撐。
韓冰 教授
博士，教授，博士生導師
北京協和醫院血液內科主任醫師
北京協和醫院血液科紅細胞疾病組組長
國際IPIG工作組核心成員
中華醫學會血液學分會
紅細胞疾病組 副主任委員
中華醫學會血液學分會 罕見病學組 PNH組長
中華醫學會老年醫學會血液學分會第二屆委員會
紅細胞疾病學術工作委員會 副主任委員
中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會
MDS和MPN工作組第二屆委員會 副組長
中國女醫師協會MDS疾病組 副組長
北京癌症防治學會紅細胞專委會 副主任委員
白求恩精神研究會檢驗醫學分會
細胞形態學專業委員會 副主任委員
中國醫師協會檢驗分會
紅細胞疾病診斷 副主任委員
中華醫學會老年血液分會 常委
世界中醫藥聯盟 常務理事
北京罕見病學會 委員