一文薈萃2024 EULAR狼瘡領域前沿，共話未來新可能

從治療策略、評估工具、機制靶點、藥物研發，全面解析狼瘡前沿動態。

近日，全球風溼免疫領域最高水平的會議之一歐洲抗風溼病聯盟（EULAR）年會在奧地利維也納落下帷幕。此次會議匯聚了眾多頂尖學者，共同探討風溼免疫領域的前沿動態和最新研究成果。

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種系統性自身免疫性疾病，以全身多系統多臟器受累、反覆的復發與緩解為主要臨床特點，如不及時治療，會造成受累臟器的不可逆損害，最終導致患者死亡[1]。在本次會議上，與會專家從治療策略、評估工具、機制靶點、藥物研發等方面對SLE進行了全方位的探討。本文將整理會議上的前沿資訊，以饗讀者。

疾病負擔沉重，達標治療在SLE管理中起關鍵作用

SLE因其臨床表現的高度異質性，給患者帶來了沉重的疾病負擔。在本次大會上，多項研究揭示了SLE患者的疾病負擔現狀。

風險

既往研究表明，SLE患者的心血管風險顯著增加，這與動脈僵硬度增加和亞臨床動脈粥樣硬化加速密切相關[2-4]。更為深入的一項新研究揭示了微血管功能障礙在其中的關鍵作用，發現SLE患者存在面板微血管反應性受損、視網膜小動脈狹窄以及尿白蛋白排洩率增加等微血管損傷跡象。靶器官損傷數量的顯著增加，是SLE患者心血管風險增加的部分原因（圖1）[5]。

圖1：根據微血管損傷進行心血管危險評分

同時，有研究發現，若SLE患者能夠持續控制包括吸菸、血壓、血脂、體重等在內的心血管危險因素，其10年內斑塊進展風險可降低60%[6]。

心理、經濟負擔

除了身體負擔，SLE患者的心理健康問題同樣不容忽視。一項橫斷面研究顯示，在84例SLE患者中，48.81%存在焦慮風險，28.57%面臨抑鬱風險[7]。疼痛和疲勞是這些心理健康問題的主要誘因[8]。在經濟負擔方面，一項針對印度SLE患者的調查顯示，約1/3的患者需將超過20%的家庭收入用於治療，病情嚴重者支出更高[9]。

LLDAS-50與臨床結局

近年來，達標治療成為SLE治療的重要指導原則。其核心目標為透過改善疾病活動度、減少糖皮質激素（GC）用量，使患者達到緩解或LLDAS，進而降低器官損傷風險，減輕疾病負擔，提高患者生活質量，改善患者結局。

一項針對韓國狼瘡網路（KORNET）註冊中心的研究，深入探討了達到低疾病活動狀態≥50%（LLDAS-50）與SLE患者臨床結局之間的關係[10]。結果顯示，達到LLDAS-50標準的患者，出現頰部皮疹、漿膜炎等的可能性較低。在5年的隨訪期內，這些患者的醫生整體評估（PGA）和SLE疾病活動指數顯著降低，SF-36心理總分顯著改善，美國風溼病學學會（SLICC）損傷指數增加較少（均P<0.05）。提示達到LLDAS-50與較少的器官損傷和更好的生活質量相關。

SLE治療策略更新，GC減量成為新焦點

我國SLE患者的GC使用現狀不容樂觀。在使用人數方面，我國SLE患者中有84.13%正在使用GC，而國際上這一資料僅為42.6%[11]。在劑量方面，國內一項調查研究顯示，61%的SLE患者在初始治療時就接受了中等劑量GC（30-60 mg/d），8.3%使用高劑量GC（60-100 mg/d），而9.3%使用GC衝擊治療（500-1000 mg/d）[12]。

然而，長期和大劑量使用GC會帶來顯著的不良反應和器官損傷。基於此，越來越多的研究聚焦於如何安全有效地減少GC劑量。在2019版EULAR指南中，GC推薦使用劑量為7.5 mg/d。為進一步推動達標治療並減少GC用量，2023版EULAR指南提出了更為嚴格的指導，即從7.5 mg/d進一步降至5 mg/d，同時需達到LLDAS，強調在條件允許的情況下逐步停藥[13]。

來自義大利的一項研究評估了短期使用高劑量GC（>5 mg/d）對SLE損傷累積的影響[14]，結果顯示，與接受低劑量GC治療（≤5 mg/d）的患者相比，接受高劑量GC的患者更有可能出現面板病變，尤其是脫髮和面板血管炎，同時有更高的心臟受累和淋巴結腫大發生率。在SLE復發時，高劑量組的SLEDAI-2K和PGA評分均高於低劑量組（均P<0.001），主要表現為腎臟（21% vs 16%，P=0.006）、面板黏膜（31% vs 14%，P=0.003）和全身性BILAG域（10% vs 3%，P=0.030）的明顯活動，而低劑量組則沒有。

同時，與低劑量組相比，高劑量組出現SLE損傷指數進展的風險更高（HR=2.55，95% CI，1.17-5.53；P=0.02；圖2）。提示接受GC劑量≥5 mg/d治療的SLE患者不良反應更多，即使使用時間較短，也會迅速累積損傷。

圖2：兩組SLE損傷指數進展

一項義大利的回顧性研究則對比了SLE患者在病情緩解後停用GC與繼續使用小劑量GC的復發風險[15]。結果顯示，在隨訪期間至少獲得1次緩解的484例患者中，360例（74.4%）為停止GC治療的患者（off-GC組），124例（25.6%）為儘管達到緩解但仍維持GC≤5mg/d治療的患者（on-GC組）。兩組的人口統計學和臨床特徵相似（表1）。

表1：Off-GC組與on-GC組緩解期患者的特徵

在平均87±76個月的觀察期內，觀察到85次復發。其中，off-GC組48次，on-GC組37次（P<0.01），其年複發率分別為1.65次/100病人/年、8.5次/100病人/年（P<0.001）。Kaplan-Meier曲線顯示，off-GC組無復發緩解率更高（P=0.002，圖3)。結果表明臨床緩解的SLE減停GC不增加復發風險。

圖3：off-GC組與on-GC組的複發率

此外，一項大型綜合分析研究顯示，與接受安慰劑治療並達到SRI應答的患者相比，接受貝利尤單抗治療並達到SRI應答的患者，其GC平均累積劑量顯著減少更多（P=0.0170），表明貝利尤單抗在SLE治療中可減少GC劑量[16]。EULAR也發表了其他機制創新生物製劑GC減量的效果[17]，在達到LLDAS的同時，成功減少GC使用（≤5 mg/d）的比例顯著高於安慰劑組，這一發現為未來藥物研究和治療策略提供了新的方向，期待未來有更多研究能夠深入評估藥物在達成更嚴格達標目標方面的效果。

新型評估工具與共同決策推動SLE治療進步

合理量化疾病嚴重程度對於治療策略的調整和治療效果的評估至關重要。然而，當前在SLE患者群體中，對疾病活動性的準確評估仍面臨挑戰。

為更深入地瞭解這一問題，來自中國的研究團隊對SLE-DAS、PGA及SLEDAI-2K之間的相關性和一致性進行了比較[18]。結果顯示，SLE-DAS評分與PGA和SLEDAI-2K均呈中度正相關（均P<0.0001；圖4），且與SLEDAI-2K的總體一致性達73.1%。

圖4：SLE-DAS評分與PGA和SLEDAI-2K均呈中度正相關

在中國SLE患者的長期觀察佇列中，SLE-DAS評分進一步顯示出對疾病活動性變化的敏感性[19]。當透過PGA來識別SLE活動的臨床相關變化時，SLE-DAS比SLEDAI-2K更為敏感（80.3% vs 43.1%，P<0.01），同時保持了良好的特異性。

另有研究對既往資料進行事後分析驗證，結果表明與未實現SLE-DAS應答的患者相比，達到SLE-DAS應答標準的患者在疾病活動度及生活質量方面均顯著改善（圖5）[20]。提示SLE-DAS作為一種新型工具，可為SLE臨床試驗提供一個準確且可行的終點。

當前的SLE疾病評估工具存在著各自的天然侷限，新的評估工具層出不窮，對於如SLE-DAS的新工具在不同嚴重程度和不同疾病特徵中的驗證，還需要更廣泛人群和更多資料的支援，也期待更全面、準確評估SLE的新工具早日在臨床應用。

圖5：基線到第52周的平均SLE-DAS評分

值得一提的是，自2019年起，EULAR將共同決策（SDM）確立為SLE管理的首要推薦原則。這一原則旨在透過醫患之間的共同協商，制定更符合患者需求的治療方案。研究表明，參與SDM的SLE患者對其主治醫師的信任度顯著增加[21]。多元迴歸分析也顯示，SDM是提高患者總體非健康相關生活質量的獨立因素（P<0.001）[22]。進一步證明了SDM在SLE管理中的積極意義。

此外，新開發的LUPIN問卷作為一種以患者為中心的工具，其多個組成部分與SF-36生活質量問卷的多個領域呈顯著相關，其評分的動態變化對捕捉疾病活動的波動可能更為敏感[23]，這一發現正在當前的隨訪研究中得到進一步驗證。

SLE治療新靶點與預後評估新指標

SLE複雜且難以徹底治癒，儘管現有的治療手段已經取得了顯著進步，B細胞靶向治療為許多患者帶來了希望，但這一疾病在諸多方面仍然存在未被滿足的需求。因此，探索新的治療靶點顯得尤為重要。

在本次EULAR大會上，一項研究聚焦於Ⅰ型IFN和外周血漿母細胞（PB）水平在SLE預後評估中的作用[24]。對121名患者的SIGLEC水平（Ⅰ型IFN活性的替代指標）和外周血漿PB水平的分析顯示，與SIGLEC高但PB水平低的患者相比，SIGLEC和PB水平均高的患者展現出更高的疾病活動度、更低的LLDAS達標率以及更高的腎臟受累風險（均P<0.05）。由於累積的GC劑量較高，這類患者呈現出更高的疾病複發率。

這一發現提示，Ⅰ型IFN活性增加與外周血漿母細胞水平升高在SLE患者中呈正相關，且這兩個指標與SLE的預後密切相關。

另一項前瞻性縱向研究則探討了紫外線輻射強度對SLE患者迴圈中Ⅰ型IFN活性和疾病發作的影響[25]。結果顯示，在季節性變化中，夏季的血清Ⅰ型IFN活性明顯高於春、秋季（均P<0.05，圖6）。表明SLE患者的血清IFN活性存在季節性變化，與紫外線輻射強度呈正相關。

圖6：SLE患者Ⅰ型IFN活性的季節性變化

除Ⅰ型IFN外，本次EULAR大會上也釋出了一些SLE的藥物新進展，為SLE未來的治療策略提供了新的視角和方法（表2）。

表2：SLE治療手段新進展

· 結語 ·

SLE作為一種異質性強的自身免疫性疾病，給患者帶來了沉重的疾病負擔。儘管GC在治療中效果顯著，但長期使用伴隨著顯著的不良反應和器官損傷，因此，減少GC用量成為SLE達標治療中的重要目標之一。新型評估工具、治療靶點和藥物的探索以及共同決策原則的推廣，都為SLE的治療進步提供了重要支援。

然而，SLE治療仍面臨諸多挑戰，發展更有效的治療手段、迅速緩解疾病對於改善患者生活質量、降低併發症和死亡率至關重要。未來仍需深化研究，探索新療法，並強化患者教育與管理，以提升SLE診療水平。

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