讓神經肌肉接頭實現重塑，看補體抑制劑如何在MG長期治療中“劈波斬激”！

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從國外經驗中窺見靶向治療時代MG管理新模式。

2024年的6月15日是我國第十一個“重症肌無力關愛日”，這是專為提高公眾對重症肌無力（Myasthenia Gravis，MG）這一神經系統罕見病的認識和關注而設立的節日。重症肌無力是一種由自身抗體介導的獲得性神經-肌肉接頭（NMJ）傳遞障礙的自身免疫性疾病[1]，在“MG關愛日”到來之際，正逢“劈波斬激”神經系統罕見病中外交流會召開。在前來交流的專家中，醫學界有幸邀請到來自那不勒斯大學的Francesco Saccà教授，Francesco Saccà教授以其深厚的臨床研究背景和豐富的實踐經驗在MG領域享有盛譽，在本次採訪中他向醫學界分享了在MG靶向治療策略與疾病長期管理方面的獨到見解。

MG靶向治療時代，挑戰與機遇共存

今年4月，第76屆美國神經病學學會（AAN）年會在美國丹佛圓滿落幕，Francesco Saccà教授分享並探討了本屆AAN會議上MG領域的熱議話題。

首先是抗IL-6R單克隆抗體薩特利珠單抗在gMG這一適應症中的研發進度，在其治療全身型重症肌無力（gMG）的III期LUMINESCE研究中，雖在主要終點（MG-ADL和QMG）上觀察到具有統計學意義的資料，但治療組與安慰劑組之間的差異並未達到對臨床獲益程度的預期，最終制藥公司放棄繼續推進該藥在MG適應症中的應用。另一種受到關注的藥物是FcRn拮抗劑Nipocalimab，其用於治療gMG的III期臨床試驗在本次AAN會議上宣佈獲得陽性結果，支援其未來在gMG中的進一步開發。

在新藥研發之外，當前已被獲批治療gMG的藥物，如依庫珠單抗、Ravulizumab等補體抑制劑

也在本次年會上釋出了相關治療資料，其療效和安全性在臨床研究與實踐應用中得到確證。Francesco Saccà教授指出，從公佈的資料來看，就Ravulizumab而言，雖然延遲使用也能獲得療效，但在發病後的前2年就啟動治療對於患者來說療效會更顯著，基於此Francesco Saccà教授提出治療MG時不應刻意延緩靶向藥物治療。

把握關鍵視窗，勿令患者錯失早期高效治療機會

由於不同MG患者病情存在差異，因此治療上應遵循個體化原則，同時結合國內診療指南以及報銷政策。 Francesco Saccà教授提出，一旦患者對於口服糖皮質激素、免疫抑制劑或非口服-非甾體類免疫抑制劑這些標準療法無明顯治療反應，就應當果斷啟動靶向治療藥物。 從既往診治經歷來看，如一味等待、評估這些非特異性藥物對於患者是否具備療效，有可能導致患者逐步發展成為難治性病例，從而錯過早期高效治療的時機。

在MG的藥物治療中，為了確保患者在最短的時間內獲得最佳的治療效果，應儘快使患者達到最小狀態（MMS），但並非所有患者都能實現這一目標，反而可能在經年累月的免疫抑制治療中出現各種不良反應甚至形成共患病。例如長期使用糖皮質激素或其他免疫抑制劑可能會導致骨質疏鬆、糖尿病、反覆感染甚至癌症等副作用，導致病情複雜化，使得臨床治療上更為棘手。對此，Francesco Saccà教授建議，在MG患者發病後的前2年，應密切評估患者治療反應，如在低劑量糖皮質激素治療下患者無法達到MMS，此時就應考慮使用靶向藥物，不僅是為了早日實現MMS，也是為了避免患者在長期免疫抑制治療下出現各種併發症。

靶向治療時代來了，MG長期管理迎來新局面

乙醯膽鹼受體（AChR）抗體是MG中最常見的致病性抗體，補體在AChR抗體陽性MG的發病中發揮著重要作用，因此補體成為MG的重要治療靶點。2014年，全球首個用於治療gMG的補體抑制劑依庫珠單抗的首個臨床試驗正式開展，這是一種靶向補體C5的人源化單克隆抗體，可特異性結合補體C5，阻止C5轉化酶與C5結合，從而抑制C5分裂為促炎補體成分C5a和C5b，最終影響C5b-9的形成，減少因補體啟用所致的AChR破壞[2]，使得神經肌肉接頭的結構可以保持正常。在使用方面，Francesco Saccà教授指出，AChR抗體陽性MG患者是依庫珠單抗等補體抑制劑的適用人群。

在依庫珠單抗的使用療程方面，基於公共醫療保健系統，義大利的MG患者使用依庫珠單抗帶來的藥物費用可完全報銷，因此依庫珠單抗的方案調整完全視藥物療效與安全性來決定。在療效方面，從機制上來看，長期抑制補體後NMJ接頭處不再形成膜攻擊複合物，其解剖結構得以恢復正常，此時患者肌力及其他神經功能也將得到改善。Francesco Saccà教授在臨床中觀察到，使用依庫珠單抗治療4~5周時，患者的QMG評分即有改善，隨著治療週期延長，直到第36周評分一直處於好轉趨勢，這一現象也提示在依庫珠單抗治療下患者體內的NMJ結構可能正在重塑，從這一角度而言，依庫珠單抗可被稱為真正意義上具有疾病修飾作用的MG治療藥物。

而在安全性方面，儘管抑制補體後理論上來說患者患腦膜炎的風險增加，但透過接種疫苗、提升醫患認知等措施，實際上患病乃至死亡風險都較低。據統計，每年接受依庫珠單抗治療的400名患者中患腦膜炎的風險約為1例，這些腦膜炎病例的死亡率為十分之一，並且治療時間延長並未增加患腦膜炎的風險，並且依庫珠單抗的藥物警戒中尚未報道過其他細菌或病毒感染性疾病的發生。這些證據支援著依庫珠單抗在MG患者中的長期使用，因此臨床醫生在制定藥物方案時應審慎權衡依庫珠單抗治療下帶來的獲益及其風險。

在靶向藥物選擇方面，Francesco Saccà教授及其團隊在過去一年中比較了臨床中補體抑制劑依庫珠單抗或FcRn拮抗劑艾加莫德在患者中的應用情況。結果發現，兩者對於MG患者而言都具備一定療效，而依庫珠單抗在減少激素使用劑量、減少MG危象、MG惡化和減少搶救治療需求方面更具優勢。

Francesco Saccà教授著重強調了激素減量對於MG管理的重要性，其有利於減少激素帶來的不良反應及共病，同時還能減少激素輔助用藥。不僅在義大利，此前日本的一項上市後觀察性佇列研究和其他國家的研究中也觀察到依庫珠單抗可促進MG治療中的激素減量，可以說這是依庫珠單抗治療過程中的典型特徵之一。而依庫珠單抗之所以能夠更有效地促進激素減量，與其作用機制和長期治療優勢是分不開的。基於此，對於那些標準治療失敗後，或是需要使用高劑量糖皮質激素才能控制病情、頻繁發生危象的MG患者而言，補體抑制劑能帶來更大獲益，未來可在更大規模的臨床研究中對此進行驗證。

最後，基於減少服藥負擔、規避不良反應風險的治療原則與目標，Francesco Saccà教授總結了MG患者的治療“三部曲”：引入依庫珠單抗後，一旦患者症狀上獲得改善，首先進行激素減量，如患者能耐受激素減量，下一步開始對非甾體類免疫抑制劑進行減量，如果成功，最後再嘗試將溴比斯地明進行減量，當然這並不意味著溴比斯地明具有較大使用風險，而是為了儘可能減輕患者的服藥負擔。

結語

作為靶向治療藥物的代表之一，依庫珠單抗能夠快速、顯著、持續改善gMG臨床症狀、減少激素用量，且具有良好的耐受性及安全性，正成為一種強有力的治療工具。隨著更多臨床研究證據的積累，未來傳統的非特異性免疫抑制治療有望被能更精準化控制病情、使患者有更高生活質量的靶向免疫治療所代替，MG患者的自然病程有望被改變，“讓無力者有力”將得以更好地實現。

專家簡介

Francesco Saccà教授

• Francesco Saccà博士

• 那不勒斯大學NSRO系神經病學副教授

• 義大利費德里科大學助理醫學主任

• 重點研究方向：各種神經疾病、包括重症肌無力和NMOSD

• 薩卡教授在國際領先期刊上發表了大量論文、是多項臨床試驗的主要研究者

參考文獻：

[1]中國免疫學會神經免疫分會,常婷,李柱一,等.中國重症肌無力診斷和治療指南(2020版)[J].中國神經免疫學和神經病學雜誌, 2021, 28(1):12.

[2]常婷,李柱一.重症肌無力的治療:期待靶向免疫治療時代的到來[J].中華神經科雜誌, 2022, 55(4):9.

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