從嗜酸性粒細胞視角再探哮喘疾病預後的前沿進展
前言
哮喘是一種常見的慢性氣道炎症性疾病。全球約有3億哮喘患者，每年約25萬人死於哮喘1,2，且逾50%的哮喘患者症狀未得到良好控制3,4,7，患者預後差。全球範圍看，嗜酸性粒細胞哮喘（EA）是哮喘最常見的表型，而嗜酸性粒細胞（EOS）是EA的核心炎症效應細胞2。本文旨在對EOS在哮喘患者預後中的作用最新進展進行簡單闡述，以期為臨床決策提供科學依據。
有勢可觀：哮喘患者的疾病預後特點
哮喘患者預後不容樂觀，超過50%的患者哮喘未得到良好控制。在為期7年的隨訪研究中，21.9%的患者哮喘未得到控制，29.4%的患者哮喘得到部分控制，48.8%的患者哮喘得到完全控制[使用哮喘控制測試（ACT）評分評估哮喘控制水平：25分為完全控制、20-24分為部分控制、＜20分為未控制（見圖1）]3。在為期12年的隨訪研究中，30%的患者哮喘未得到控制，36%的患者哮喘得到部分控制，34%的患者哮喘得到完全控制[根據2010哮喘全球防治創議（GINA）進行哮喘控制評估（見圖1）]4。而在長達25年的隨訪研究中，僅16.4%的患者達到臨床緩解（臨床緩解定義為在過去12個月內未使用任何哮喘藥物且無症狀）5。此外，研究也證實，哮喘患者的肺功能呈現進展性降低。丹麥的一項大型研究發現，在為期15年的隨訪期間發現哮喘患者的第一秒用力呼氣量（FEV1）每年下降38mL，而正常人為22mL，哮喘患者的肺功能下降更快6。
圖1：哮喘患者疾病控制情況3,4
中國患者哮喘控制亦不理想。在中國哮喘患者控制水平的調查分析中，納入30個省市城區門診的3875例哮喘患者。研究結果發現，哮喘患者總體控制率為28.5％（根據2015 GINA定義的哮喘控制水平分級），且26.4％的患者在過去的一年中因哮喘急性發作住院，22.4％的患者在過去的一年中因哮喘發作急診就診7。
有理可覓：EOS表型和EOS介導哮喘患者預後的作用機制
EA是哮喘最常見的臨床表型。ISAR研究是一項歷史登記研究，納入1716例重度哮喘成人患者，經過回顧既往大量的文獻以及國際重度哮喘註冊登記平臺（ISAR）委員會的專家討論，開發了EOS表型梯度演算法，判定EOS表型方法如下：1）血EOS計數≥300/μL或正在接受抗IL-5/抗IL-5R治療；2）血EOS計數為150-300/μL並伴有維持口服糖皮質激素（mOCS）治療；3）血EOS計數為150-300/μL且合併鼻息肉或撥出氣一氧化氮（FeNO）升高或成年起病中至少兩個特徵。結果發現，國際上有高達83.8％的重度哮喘患者可被歸類為EA表型（見圖2）8。在中國C-BIOPRED研究中，以痰EOS（%）≥2.5%作為判定標準，我國也有76.8%的重度哮喘患者被歸類為EA表型9。近來，國內學者進行的哮喘不同炎症表型的臨床特徵分析發現，EOS增多的表型（即EA）中肺功能下降更為明顯10。
圖2：判定嗜酸性粒細胞和非嗜酸性粒細胞重度哮喘表型流程圖8
EOS是EA的主要炎症效應細胞，在細胞因子IL-5為主的刺激下發生活化，釋放毒性蛋白顆粒、脂質介質、細胞因子等來介導哮喘氣道高反應性（AHR）、黏液高分泌、組織損傷以及氣道重塑，影響患者預後2,11,12。例如，EOS釋放的毒性蛋白顆粒主要鹼性蛋白（MBP）和嗜酸性粒細胞過氧化物酶（EPO），可誘導肥大細胞釋放組胺引起AHR，且也會導致上皮組織損傷；EOS脂質體中產生的脂質介質白三烯會導致AHR和黏液高分泌；EOS釋放的細胞因子IL-13不僅會引起AHR，而且還會透過刺激杯狀細胞的分化來促進黏液高分泌，且釋放的β（TGF-β）對於氣道重塑也起著重要作用（見圖3）12。
圖3：EOS在哮喘中的作用機制11,12
有證可循：高EOS水平是哮喘患者預後不良的預測因素
外周血及氣道組織EOS增多是EA的重要標誌，可預測哮喘患者的預後。中國C-BIOPRED研究表明，痰EOS水平不僅與重度哮喘患者症狀控制、急性發作相關，而且也與患者的生活質量具有相關性9。多項研究也表明，血EOS與哮喘患者預後密切相關。瑞典的一項納入892例成人哮喘患者的大型佇列研究發現，在血EOS＜300/μL、300/μL≤EOS＜400/μL、EOS≥400/μL的患者中，年平均FEV1分別下降26mL、29mL和34mL，血EOS較高患者年平均FEV1下降明顯更多13；一項薈萃分析發現，血EOS≥200/μL與哮喘急性發作相關，高血EOS計數使哮喘急性發作風險增加31%14；一項丹麥的長期觀察性佇列研究發現，體內高EOS水平（血EOS≥400/μL）可導致哮喘相關死亡風險增加63%15。
總結
哮喘患者預後較差，得到良好控制的患者比例不足50%。
EA是哮喘患者最常見的臨床表型，其以氣道EOS炎症作為病理基礎。EOS透過釋放多種介質，介導AHR、黏液高分泌、組織損傷及氣道重塑，影響患者預後。外周血EOS≥150/μL結合其他臨床指標可用於重度嗜酸性粒細胞哮喘表型的識別。
隨著EOS對哮喘預後的作用機制的認知逐漸清晰，EOS對哮喘預後影響的循證不斷公佈。大量的循證證據表明，高EOS水平是哮喘患者預後不良的危險因素。因此，針對EOS相關訊號通路的靶向治療是改善哮喘預後的重要治療手段。
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