老年痴呆特效藥來了！上海開出首張處方

“綜合治療後，‘2至3年’這一資料是否還能再延長？是否還能進一步改善症狀？我們希望能得到一個積極的答案。”

撰文 |凌駿

今日（6月26日），“醫學界”從 復旦大學附屬華山醫院 神經內科獲悉，科室開出了我國第一張（AD）靶向治療新藥侖卡奈單抗（lecanemab）處方，為6名AD早期患者進行注射治療。

這6名患者的治療週期為18個月，每個月輸注兩次lecanemab。“這是我國阿爾茨海默病治療史中的一個里程碑事件，標誌著AD從對症治療、危險因素干預等，正式邁入了精準靶向治療時代。”華山醫院神經內科副主任鬱金泰教授對“醫學界”表示。

lecanemab是20年來全球首個獲美國食品藥品監督管理局（FDA）完全批准的AD新藥，屬於抗β樣澱粉蛋白（Aβ）藥物，它透過清除大腦中有毒的Aβ蛋白，從而逆轉AD的病理髮展，延緩臨床程序，在今年1月9日獲我國國家藥監局批准。目前，全球共有4個國家批准該藥上市。

6名患者完成治療

此次首批用藥的6名患者年齡在55歲到75歲不等，此前均出現記憶力衰退的主訴症狀，隨後在華山醫院進一步確診為AD早期。

“從去年lecanemab獲批並有望進入國內的訊息傳出後，就有不少患者來門診諮詢相關資訊，想知道什麼時候能用上藥。”鬱金泰告訴“醫學界”。

68歲的徐先生是首批用藥的6名患者之一，他從2021年起開始出現輕微的記憶力下降，起初日常生活基本不受影響。但隨時間推移，家屬發現徐先生的症狀逐漸加重，經常連前一天發生的事都無法準確回憶。

2023年10月11日，家屬帶徐先生來到華山醫院記憶障礙專病門診，經過認知量表評估和影像學檢查，徐先生被確診為AD早期。

其他幾位患者的疾病發展過程也大致如此，59歲的馬女士在2022年出現無明顯誘因的記憶力減退，並在醫院做顱腦磁共振（MRI）被查出海馬萎縮——海馬體是大腦負責記憶的重要部位之一。當時，鬱金泰團隊為她進行了膽鹼酯酶抑制劑治療。

據鬱金泰介紹，AD的發生發展共可分為3個時期，包括“臨床前期”，即腦內已經出現Aβ和Tau蛋白等病理改變，但患者沒有任何症狀，“輕度認知障礙期”以及“痴呆期”，痴呆期又分為早、中、晚期，從臨床前期到痴呆期全病程可超過20年。但按照流行病學研究，AD患者從痴呆症狀早期發展至中、晚期直至死亡，平均僅5到6年。

在lecanemab問世前，膽鹼酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑等是臨床常用的藥物，均屬於對症治療藥物，能一定程度改善認知，提高生活質量，但無法根本上延緩或扭轉AD病理程序。

而lecanemab之所以被稱為“里程碑式”的AD新藥，在於它首次將“靶向調修”和“精準診療”概念應用於AD患者的臨床治療，選擇性結合並清除了AD的核心病理標誌物之一——大腦中有毒的Aβ斑塊。

2022年底釋出於《新英格蘭醫學雜誌》的III期臨床試驗資料顯示，用藥18個月時，lecanemab組患者認知和記憶功能下降的速度，較安慰劑組減緩27%。

2023年4月釋出於《神經病學和治療》的模擬模型評估資料則顯示，相比單純使用膽鹼酯酶抑制劑治療，增加使用lecanemab，能使AD患者朝疾病更嚴重階段進展的平均時間延遲2到3年。

改變臨床診療模式

lecanemab的使用有著嚴格的規範，從今年4月起，門診上已有很多AD患者諮詢，鬱金泰團隊也開始用藥籌備工作，包括在患者篩選、藥物治療標誌物操作流程、安全性保障等方面進行嚴格評估。

“首先是要進行明確的病理診斷”，鬱金泰告訴“醫學界”。

AD的臨床異質性非常大，越是早期診斷越是困難。除了認知量表評估，確診AD還需透過大腦Aβ-PET、Tau-PET掃描，或腰椎穿刺腦脊液明確病理。鬱金泰表示，由於此前缺乏“特效藥”，若患者無特別要求，對出現認知、記憶等衰退的患者，醫生往往會直接進行生活方式干預或藥物對症治療等。

海外情況也大體如此。《環球郵報》（The Globe and Mail）此前報道稱，在加拿大，醫生通常不會用PET掃描或脊椎穿刺來診斷AD，因為在無特效藥可用的情況下，確認澱粉樣蛋白的存在意義不大。

特效藥的出現將使這種情況發生根本改變。與此同時，目前β澱粉樣蛋白抗體藥的臨床證據均集中在AD早期，因此中、晚期患者並不符合用藥適應症，鬱金泰分析，“這是因為雖然藥物清除了有毒的β樣澱粉蛋白，但可能已無法逆轉中、晚期患者腦內產生的大量有害的下游病理過程。”

對於收治入院、符合初步用藥指徵的輕度症狀AD患者，鬱金泰團隊進一步開展了MRI、SWI（磁敏感加權成像）檢查和APOE基因檢測，確定患者腦內沒有缺血、出血灶，以及不屬於APOEε4基因純合子攜帶者。

據瞭解，ARIA（澱粉樣蛋白相關影像異常），包括腦水腫（ARIA-E）、腦出血（ARIA-H）等，是目前β澱粉樣蛋白抗體藥物普遍存在的副作用，APOEε4純合子患者則被認為更容易出現此類事件。根據lecanemab的藥品說明書，“在決定開始治療時，考慮檢測APOEε4狀態，以告知發生ARIA的風險。”

“這是我國國家藥監局批准後，我們首次使用這一藥物，必須按照嚴格的標準篩選患者，評估收益風險比，降低併發症風險，讓患者能夠最大程度獲益。”鬱金泰告訴“醫學界”，在眾多有用藥意願的患者中，團隊首批篩選了約50人。

據瞭解，在今日完成了前6名患者的治療後，團隊還將進行進一步的評估觀察，根據具體情況陸續完成其餘患者的規範化標準治療。

值得一提的是，本月10日，美國FDA外周和中樞神經系統藥物諮詢委員會又以11比0的投票數，贊同另一款類似藥物donanemab治療AD的益處大於風險，建議FDA批准。donanemab在2023年10月獲得了我國藥監局的新藥上市申請受理。

AD治療新時代

根據國際阿爾茨海默病協會（Alzheimers Disease International，ADI）統計，AD目前影響著全球約5500萬人。我國是全球AD患病人數最多的國家之一，根據《2022年中國阿爾茨海默病報告》統計，我國60歲及以上人群中AD源性輕度認知障礙患者達1300萬，AD痴呆患者達983萬。

AD新藥長期有著“研發黑洞”之稱，是失敗率最高的新藥研發細分賽道之一。鬱金泰認為，“特效藥”的破冰，也意味著AD診療正式開啟全新的精準診療時代。

鬱金泰有著近20年的AD臨床診療與科研經驗，他告訴“醫學界”，大約在2010年以前，國內對AD防治的認知普遍不足。“患者對‘老年痴呆’有著強烈的病恥感，很多家屬也不太當回事，認為這是衰老的自然表現。”

當時的醫院也鮮有“記憶力障礙”專病門診，一般僅在神經內科常規門診開展診療。“AD患者會有睡眠障礙、精神行為異常等相關症狀，醫生通常對症開一些睡眠、情緒或精神類等藥物。由於缺乏有效的治療方式，很多患者也不會要求明確診斷。”

隨著技術發展，診療方案也在不斷髮生變化，“過去通常是先評估患者是否有‘痴呆’，再根據具體表現確定痴呆症的型別，對症對因干預。”鬱金泰說，“而現在即便患者沒有出現任何症狀，我們也可以透過PET或腦脊液的生物學指標提前精準診斷，做到了AD精準防治的關口前移。”

實現疾病診斷“關口前移”價值的基礎，是要有明確的干預方式。2015年，鬱金泰團隊在美國《預防雜誌》釋出重磅研究，首次提出了促使AD發生發展的九大危險因素。

基於這項研究，2020年，鬱金泰團隊牽頭制定了全球首個AD循證預防國際指南，該指南透過包括血管危險因素控制及體重、血壓、睡眠、鍛鍊、飲食管理等21種方式，提示至少能阻止40%的阿爾茨海默病發病。同年，《柳葉刀》也釋出了一份相似的報告，由28位世界頂級痴呆研究專家牽頭撰寫，提出了能延緩或預防痴呆發生的12種危險因素。

有了干預手段，公眾的早診意識也隨之提升。近年來，鬱金泰時常會在門診中遇到三、四十歲的年輕就診者，他們僅有輕度記憶力下降，但由於存在AD家族病史、AD危險因素等，希望能夠提前進行病理檢查以評估未來患病風險，並及時開展干預。

而對於已經進入“輕度認知障礙期”的患者，“包括認知功能訓練、有氧運動、 經顱磁刺激治療 等，AD的非藥物干預手段也越來越豐富。”鬱金泰說。

β澱粉樣蛋白抗體藥的問世則進一步補齊了“版圖”。“相當於目前針對性的預防、治療手段，已經實現了貫穿AD輕度認知障礙期和痴呆早期。”據瞭解，隨著lecanemab投入使用，鬱金泰團隊還將開啟一項新的研究。

“lecanemab的臨床資料預測模型提示能延緩2至3年的疾病程序，但AD是一種複雜疾病，臨床實踐中可以採取‘雞尾酒療法’，一方面透過靶向藥改善腦內病理情況，另一方面對症治療緩解症狀，同時再結合持續的生活方式干預、危險因素管理等。”

“綜合治療後，‘2至3年’這一資料是否還能再延長？是否還能進一步改善症狀？我們希望能得到一個積極的答案。”鬱金泰說。

這只是一個開始

2023年7月17日，《美國醫學會雜誌》發表社論《開啟阿爾茨海默病治療的新時代》指出，儘管還談不上“治癒”，但類似β澱粉樣蛋白抗體藥的靶向新藥出現，將最終改變AD的研究和臨床前景。

“精準的AD早期診斷、個性化的收益風險比評估，以及強調AD全程的疾病管理，將隨之愈發受到重視。”社論指出。

針對“臨床前期”AD高風險人群，目前lecanemab和donanemab均已開展相應臨床試驗，以判斷能否進一步提前治療視窗，預防未來的認知衰退，徹底阻止AD發生。試驗預計將持續至2027年。

AD管理模式從三級預防轉向一級預防，將有助於減輕相關疾病負擔。疫苗領域，儘管尚未取得突破性成果，但學界也始終在探索運用主動或被動免疫治療，來預防AD的發生。

與抗體藥類似，目前AD疫苗的試驗仍多集中在發病早期患者中開展。2023年6月，美國FDA授予抗Aβ 免疫 治療“ACI-24.060疫苗”突破性療法認定。同期釋出於開放期刊Cureus的一項系統評價指出，針對16項七種不同型別的AD疫苗臨床試驗，多數報告了安全性和免疫原性的良好結果，但仍需要足夠有力的III期資料來說明最終療效。

診斷方面，近年來血液檢測逐漸成為AD研究領域的熱門。今年年初，鬱金泰團隊、香港科技大學葉玉如教授團隊接連公佈研究成果，透過血液生物標誌物檢測，有望將AD的確診提前至發病前15年。

相較於目前相對繁瑣或昂貴的腦脊液檢測和PET掃描，AD血檢提供了極具想象力的前景，透過高效、便捷地檢測AD風險，進一步擴大早篩人群，甚至納入常規體檢，以期實現在最早期就介入醫療干預。

鬱金泰告訴“醫學界”，類似高血糖、等有著明確的治療臨界指標，“目前AD治療的挑戰，還在於要找到一個穩定、精準反映腦內病理改變的血液標誌物，同時界定早期治療時相應標誌物的臨界值。”

作為目前僅有的AD特效藥物，lecanemab一年的用藥費用高達18萬元，如何讓更多患者能用得起、用得上，還有很大探索空間。同時，鬱金泰認為AD將來完全有希望被攻克。“新藥的獲批只是一個開始，隨著疾病基礎研究理論突破、精準診斷、靶向藥物研發的不斷深入，這一領域還存在無限可能。”

來源：醫學界

責編：田棟樑

編輯：趙 靜

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