滑膜炎是手骨關節炎的治療關鍵嗎？EULAR大會畫重點

一文親臨EULAR 2024！

撰文：醫學界報道組

手部骨關節炎（HOA）是骨關節炎最常見的表型之一，全世界疾病負擔不一但總體加重（圖1）[1，2]。HOA可導致關節疼痛、失能、手部肌力下降及生活質量降低。根據2020年全球疾病負擔資料，HOA的發病主要與年齡、性別、基因、肥胖以及環境因素（職業、運動或損傷）有關。

在2024歐洲抗風溼聯盟（EULAR）大會上，來自荷蘭的Margreet Kloppenburg教授帶來了手關節炎診療的前沿分享，醫學界帶來一手報道，讓你不用親臨EULAR現場也能享受最新學術分享~

圖1.全球HOA疾病負擔預測（左）與不同區域HOA流行情況（右）

新疾病分型蘊含進步價值

HOA診斷面臨的第一難題就是如何分型，目前可根據X線結果、症狀或臨床特徵進行分類。美國風溼病學會（ACR）的診斷標準以臨床表現和體格檢查結果為基礎，缺乏對於HOA結構特徵的考量，這導致發病機制和治療相關的研究裹足不前，而EULAR手部OA診斷循證建議工作組成員已經將制定新的分類標準列為首要研究重點。

2020年的研究表明，放射學檢查結果（尤其是遠指間關節）比臨床特徵更容易鑑別HOA[3]。目前，有觀點認為可以將HOA分為三種不同表型：侵蝕性手部OA（EHOA）、結節性手部OA（非EHOA）和第一腕掌關節OA（CMCJ OA）。新的OA分類標準有助於研究的標準化，對於相關研究進步意義重大[4]。

圖2.HOA如何分型是當前的研究重點

探疾病機理以明研究方向

疼痛讓HOA患者生活質量嚴重受損，人們惱人的疼痛機制方面有了新的認知。中樞敏化機制近年來越來越多用於闡釋多種疾病的疼痛來源：系統綜述認為膝/髖OA的神經性疼痛和敏化疼痛的發生率分別佔40%和36%[5]；而HOA相關研究則發現42%的HOA受試者痛閾值更低且疼痛更明顯，即中樞敏化在手部OA患者中很常見[6]；HOA患者的條件性疼痛調節更少[7]等等都是中樞敏化相關的觀點。

然而2022年的研究卻反駁道：結構性或炎性HOA病理變化與中樞敏化無關，但EHOA的患者中樞敏化跡象確實更明顯，這種差異表明用中樞敏化並不能完全闡明HOA疼痛，仍需更多研究探索[8]。

圖3.骨關節炎的疼痛產生模式

同時，得益於高通量組學技術的進展，人們也開始從基因水平解開HOA的面紗。美國猶他州的一項研究發現，HOA的病因潛受遺傳因素影響，對於如年齡、性別、糖尿病和肥胖等EHOA危險因素而言，鑑定這些高風險家族中的致病基因變異或許可引導人們深入瞭解EHOA發病及進展相關的基因和訊號通路[9]。

全基因組分析研究發現，一些 對於HOA而言特異性很高，並且導致了表型差異，該研究總結了77個骨關節炎相關的高度可信基因，涉及骨骼發育、關節退化、脂肪生成、肌肉功能、神經功能發育以及免疫反應和炎症等方面，這表明HOA仍然有許多藏於水下的疾病機制需要探索（圖4） [10] 。 此類探索中，ALDH1A2基因的相關研究似乎被寄予眾望 [11] 。

圖4. 全基因組分析中與骨關節炎顯著相關的獨立基因變異

除此以外，腸道微生物的影響也成為了骨關節炎的一個研究方向：一些細菌已被視為骨關節炎的調節因子——微生物群多樣性增加似乎對骨關節炎有益，如 乳酸桿菌和長雙歧桿菌似乎與骨關節炎預後改善有關 [12] 。 總結而言，低炎狀態和腸道菌群失調似乎與HOA有關，此方向上我國研究者涉足不少，未來研究或推動新治療方案。

圖5.肥胖和飲食變化等多種因素都會引起腸道微生物組的改變，這與骨關節炎發展相關的全身炎症反應和細胞因子釋放有關[13]

新指南推薦改善疾病管理

近年來，HOA的指南推薦也逐漸強調系統管理以獲得疾病緩解。管理原則上，無論是ACR或者EULAR都強調症狀控制、功能改善、最佳化治療選項、認識疾病自然過程、個體化診療、醫患共同 決策以及非藥物手段結合藥物治療，並且將手術視為最末位的治療選擇。

圖6.不同指南的非藥物和藥物治療推薦（綠色-應該；黃色-可以；紅色-不要）

然而，當前的管理方案在緩解症狀、改善手功能、阻止/逆轉或預防結構性損傷上仍存在許多不足，未來仍然需要繼續深入研究。

新分子發現豐富治療選項

新的分子發現讓藥物研發有了更豐富的治療靶點和治療方向（圖7）[14]，下圖展示了骨關節炎進展過程中軟骨、骨骼和滑膜的結構變化（圖7a）、旨在改善受累結構的療法及相關的進行中臨床試驗和治療靶點（圖7b）、旨在改善疼痛的療法（圖7c）。

圖7.骨關節炎的新治療策略

總體而言，雖然新藥研發方面正在進行許多臨床研究，並且治療方向各不相同，但目前而言成功率很低，只有極少數藥物能夠改善關節結構和功能，最讓人失望的是目前還沒有任何藥物能夠長期阻止或逆轉骨關節炎進展。

如果受累骨頭關節力學不能透過一線療法恢復正常，並且原始的生物力學和機械感受通路無法恢復，那麼針對關節軟骨或炎症過程的藥物或生物製劑前景並不是坦途。

但這也再次說明，骨關節炎並非是共同病理生理機制的簡單疾病，即許多通路和風險因素都會導致關節機械故障。這提示人們，在早期骨關節炎中識別並且靶向訊號通路一定飽含實際意義。

滑膜炎或為新興干預方向

隨著影像手段的進步，人們意識到超聲和MRI檢測到的結構和炎症（尤其是滑膜炎）改變與壓痛相關，同時關節炎症和軟骨下的骨損傷與影像確診的HOA進展相關，此外HOA的滑膜炎也對結構損害有評價意義[15]。這些發現也提示，炎症性風溼病中所用的細胞因子類等抗炎藥物（圖8）[16]，或許對HOA治療也有價值。

圖8.改善骨關節炎中滑膜炎的藥物

不過，在既往的臨床研究中，抗炎藥物治療HOA鮮有陽性結果——16年前CRx-102製劑可顯著減輕疼痛的功效，並且總體耐受性良好[17]。

難道滑膜炎真的不是正確的治療方向嗎？ 抑或是失敗的研究涉及存在先天不足——包括研究觀察時長不足、受試者納入不當、缺乏對結構損害類終點的關注，這些問題亟待解答。

不過，在近5年的研究中，當研究設計適當後，具備抗炎作用的藥物在疼痛、滑膜炎和骨活性等方面有益的證據開始逐漸出現，包括糖皮質激素、甲氨蝶呤、秋水仙鹼等。同時，迷走神經刺激術似乎也開始走入HOA的治療選項中，在此不加贅述。

總結

全球範圍內，HOA的患病率呈上升趨勢。人們對骨關節炎疼痛的瞭解不斷加深，尤其是中樞敏化機制等需要開展更多研究。遺傳學增加了我們對潛在機制的瞭解。基因研究方面，ALDH1A2基因可能是未來的新治療選擇。

此外，腸道微生物組似乎與HOA存在潛在關聯，該發現或可指導未來的研究。當前的管理建議側重於透過非藥物和藥物治療相結合來緩解症狀，而人們發現HOA可能分為骨驅動和滑膜炎驅動，這可能是未來疾病管理改良的出路。

臨床研究方面，未來應當注重方法學，由此催生更多高質量的、設計優良的試驗。

參考文獻：

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本文來源：醫學界風溼免疫頻道

責任編輯： 向宇

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