王擁軍教授團隊CHANCE-3研究登頂BMJ：秋水仙鹼不適於預防卒中復發？

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CHANCE-3研究揭示：秋水仙鹼沒有降低發病90天內的卒中復發風險！

整理丨松柏

據瞭解，急性輕度至中度缺血性卒中或（TIA）的患者仍存在相當大的卒中復發風險，尤其是在最初幾天內[1]。據估計，三個月內2/3的患者卒中復發發生在症狀出現後7天內[2]。更重要的是，3個月內發生的卒中復發約佔一年內復發的70%，五年內佔40%[3]。因此，需要探索新的治療方法，以降低卒中的早期復發風險和卒中的總體負擔。

有研究表明，急性期炎症加重的患者在缺血性卒中或TIA後發生卒中復發的風險更高[4]，這意味著早期抗炎治療對降低卒中復發風險有潛在意義。秋水仙鹼具有廣泛的抗炎作用，秋水仙鹼結局試驗（COLCOT）發現，秋水仙鹼降低了急性冠狀動脈疾病患者心血管事件和卒中風險，特別是在心肌梗死發病後3天內開始治療的患者[5]。然而，秋水仙鹼是否能預防急性腦卒中或TIA患者的早期卒中復發仍不得而知。

中國團隊研究再登頂刊：

秋水仙鹼不適用於預防卒中復發

2024年6月26日，頂級醫學期刊《英國醫學雜誌》（The BMJ）（IF 93.6）線上發表首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授團隊CHANCE-3（秋水仙鹼用於急性輕度至中度缺血性卒中或短暫性腦缺血發作的高危患者）試驗結果。研究結果顯示，對伴超敏C反應蛋白（hsCRP）≥2mg/L的急性輕度缺血性卒中或高危TIA患者，發病24小時內使用小劑量秋水仙鹼沒有降低發病90天內的卒中復發風險，也沒有增加嚴重不良事件[6]。

作為全球首個完成的秋水仙鹼治療急性缺血性腦血管病的大型臨床研究，CHANCE-3研究旨在探索透過抗炎治療預防急性腦血管病患者復發。小編現整理如下，以饗食者~

圖：研究截圖

CHANCE-3研究是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，共納入來自中國244家分中心的8343例急性腦血管病患者。旨在評估秋水仙鹼與安慰劑相比，在症狀發作前3個月內降低高危非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA後卒中復發風險的療效和安全性。

➤研究設計方案：

納入標準：

• 參與者年齡≥40歲；

• 患有急性輕度至中度缺血性卒中，且美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分≤5分（範圍0-42，分數越高表示卒中越嚴重）或高危TIA，ABCD評分為4分或更高ABCD量表（基於年齡、血壓、臨床特徵、TIA持續時間以及是否存在糖尿病的卒中風險評分；範圍0-7，分數越高表示卒中風險越高）；

• 基線時hsCRP≥2mg/L；

患者在症狀出現後24小時內以1：1的比例隨機分配接受秋水仙鹼（第1-3天每天兩次，每次0.5mg，此後每天0.5mg）或安慰劑，持續90天。根據中國腦卒中學會腦血管疾病臨床管理指南，標準治療包括但不限於抗血小板藥物、降脂治療以及高血壓和糖尿病控制，由主治醫師自行決定。

研究訪視在隨機醫院出院時和第90天（正負7天）透過在每個地點由未經培訓和認證的評估人員在每個地點進行面對面訪談收集結果資料，並在就診時記錄服用的研究藥物確切片劑數量，以評估治療的依從性。

研究結果：

在主要結局方面，秋水仙鹼組4176例，安慰劑組4167例。秋水仙鹼組264例患者（6.3%）和安慰劑組270例患者（6.5%）在90天內發生任何新發缺血性或出血性卒中[風險比0.98（95%置信區間0.83-1.16）；P=0.79]。秋水仙鹼組91例（2.2%）患者，安慰劑組88例（2.1%）患者出現嚴重不良事件（P=0.83）。

圖2 研究結果

在次要結局方面，秋水仙鹼組298例（7.1%）和安慰劑組309例（7.4%）發生血管事件[風險比0.96（95%CI 0.82-1.13）；P=0.64]。秋水仙鹼組有257例患者（6.2%）發生缺血性卒中，安慰劑組有263例患者（6.3%）發生缺血性卒中。秋水仙鹼組共有284例（6.8%）患者發生卒中或TIA，安慰劑組共有290例（7.0%）。

結果表明，在這項試驗中，受試者患有急性輕度至中度缺血性卒中或高危TIA，基線時，hsCRP≥2mg/L，在症狀出現後24小時內開始使用低劑量秋水仙鹼在降低90天內卒中復發風險方面並不優於安慰劑。

CHANCE-3研究存在哪些侷限性？

CHANCE-3試驗也存在一定的侷限性。在這項研究中，基線時僅測試了hsCRP來篩選患者，並且在90天隨訪時沒有收集患者的生物樣本。因此，無法評估低劑量秋水仙鹼在90天治療期間的生物學效應。缺乏對hsCRP濃度的隨訪也使得對結果的解釋具有挑戰性。

在COLCOT研究中[5]，長期治療秋水仙鹼在降低卒中風險方面的益處高於短期治療。而本研究旨在評估低劑量秋水仙鹼90天內卒中復發風險是否降低，該治療期相對較短，因此並不意味著長期服用秋水仙鹼是無益的。

在這項研究中，一般的卒中二級預防藥物是可用的，但沒有收集其確切的藥物型別，例如抗高血壓和抗糖尿病藥物。因此，無法瞭解任何用於二級預防的藥物是否會影響秋水仙鹼效應。

此外，顱內和顱外動脈粥樣硬化疾病都是複發性缺血性卒中的已知危險因素。在亞洲人群中，顱內動脈粥樣硬化的發病率通常很高，沒有複雜斑塊的特徵。在90天的隨訪中，該研究沒有收集卒中事件。因此，無法評估動脈粥樣硬化情況是否對秋水仙鹼有潛在影響。

儘管秋水仙鹼在腦血管病領域沒有預防作用，但並不意味著試驗失敗，反而提醒我們，卒中二級預防抗炎最佳策略仍需要更多的探索。醫學科技的進步，就是在一次次的探索中，逐漸找到正確的方向。

參考資料：

[1].Wang Y,Wang Y, Zhao X, et al., CHANCE Investigators. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med2013;369:11-9.doi:10.1056/NEJMoa1215340.pmid:23803136.CrossRefPubMedWeb of ScienceGoogle Scholar

[2].Pan Y, Meng X, Jin A, et al. Time course for benefit and risk with ticagrelor and aspirin in individuals with acute ischemic stroke or transient ischemic attack who carry CYP2C19 loss-of-function alleles: a secondary analysis of the CHANCE-2 randomized clinical trial. JAMA Neurol2022;79:739-45. doi:10.1001/jamaneurol.2022.1457. pmid:35727586.CrossRefPubMedGoogle Scholar

[3].Amarenco P, Lavallée PC, Labreuche J, et al.,TIAregistry.org Investigators. One-year risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke. N Engl J Med2016;374:1533-42. doi:10.1056/NEJMoa1412981.

[4].Pan Y, Li Z, Li J, et al. Residual risk and its risk factors for ischemic stroke with adherence to guideline-based secondary stroke prevention. J Stroke2021;23:51-60. doi:10.5853/jos.2020.03391.

[5].Tardif JC, Kouz S, Waters DD, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med2019;381:2497-505. doi:10.1056/NEJMoa1912388. pmid:31733140

[6].Jiejie Li, professor1,Xia Meng, professor1,Fu-Dong Shi, professor1,et al.Colchicine in patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack (CHANCE-3): multicentre,double blind, randomised, placebo controlled trial.BMJ 2024; 385 doi: https://doi.org/10.1136/bmj-2023-079061

責任編輯：老豆芽

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