SMA高危篩查取得突破，罕見病早診早治逐步成為現實
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實現罕見病有藥可治後，繼續打造罕見病早篩、早診、早治全程生態鏈！
2024年6月21日下午，由北京陳菊梅公益基金會主辦的中國青少年和成人脊髓性肌萎縮症（SMA）患者肌電圖識別方法醫學教育專案總結會在線上與線下同步召開。去年12月，SMA肌電圖高危篩查專案正式啟動，旨在制定基於電生理學的青少年和成人SMA患者高危篩查方法，計算該早期篩查方法的診斷效能，從而為醫生基因檢測方向提供參考，縮短診斷時間。目前該專案已歷時半年，本次會議即圍繞專案進展情況與SMA臨床診療經驗分享為主題，助推我國SMA診療水平的提升。
在復旦大學附屬華山醫院神經內科朱雯華教授的主持下，會議正式拉開序幕。會議伊始，復旦大學附屬華山醫院神經內科盧家紅教授致開場辭，截至目前國內已有兩款疾病修正治療（DMT）藥物獲批用於治療SMA，並先後被納入醫保目錄。對於SMA這類遺傳性神經肌肉病而言，如能在有藥可治的基礎上進一步實現早診早治，將為罕見病患者帶來更大獲益。但青少年/成人起病的SMA患者在症狀上常常難以與其他病因導致的神經肌肉病進行鑑別，從而可能造成誤診誤治、診斷與治療延遲，電生理是進行神經肌肉病鑑別診斷的最前方埠，提升應用肌電圖技術正確鑑別SMA與其他神經肌肉病的能力，對於實現早診早治目標、滿足SMA未盡之需而言是至關重要的一步。
圖 會議開場
中國速度，SMA肌電圖高危篩查專案半年內交出亮眼“成績單”
會議上半場，首先由貴州醫科大學附屬醫院曹緒維醫師、南京醫科大學附屬腦科醫院尹俊雄教授、中南大學湘雅醫院趙倩倩醫師、西安交通大學第二附屬醫院卜寧教授分別介紹了各自中心的SMA肌電圖高危篩查專案開展情況，並分享了SMA篩查經驗。
基於“肌電圖報告關鍵詞篩查→人工核查→臨床標準判讀→SMN基因檢測結果”的SMA篩查路徑，各中心均統計出基於電生理學的高危SMA患者單中心早期診斷方法的靈敏度與特異度，靈敏度基本均為100%，特異度則在66.7%~97.5%不等。透過對納入篩查的患者特點進行分析發現，在具有相似肌電圖結果（上下肢／廣泛神經源性損害）的患者中，相比非SMA患者，最終確診SMA的患者往往發病年齡更輕，病程更長，發病模式以近端向遠端發展更多見。卜寧教授則認為，當患者病程較長（超過1年）、發病年齡較輕（尤其是20歲之前發病）、無舌肌萎縮/纖顫及口周震顫的患者應積極進行SMN基因檢測。
圖 分中心負責人彙報專案進展
不僅是前期篩查，各中心還對確診SMA患者的電生理結果進行了觀察與分析，尹俊雄教授指出，目前醫院仍然有必要從提升醫生罕見病專病診療能力、開設專病門診、提高患者對罕見病的認知度等方面著手，在整體上強化罕見病學科建設。而在落實電生理檢查應用於SMA全程管理方面，未來可儘快開展前瞻性篩查專案，並將篩查陣地提前至肌電圖室，令電生理真正成為SMA篩查的第一道埠。
會議上半場，復旦大學附屬華山醫院王寧寧博士對該專案資料進行了彙集分析。截至6月5日，該專案已收集了478份有效病例，其中有170例完成基因檢測，最終確診SMA87例，彙總多中心資料計算得出該早期診斷方法的靈敏度為100%，特異度為86.74%，準確度為93.53%，陽性預測值為88.77%，陰性預測值為100%，Kappa值為0.990（P＜0.001）。此外，透過分析患者電生理特點還發現，SMA患者的上下肢神經都存在相對豁免現象，透過正中/尺神經（＞1.24）和腓總/脛神經（＞0.49）的波幅比在一定程度上可以區分SMA患者和非SMA患者，對於發病年齡≤15歲、病程超過1年、不符合非可疑SMA任何一條標準的患者，尤其應該考慮進行SMN基因檢測。該專案計劃在當前研究的基礎上繼續開展前瞻性篩查研究，對所有滿足電生理特點的患者進行SMN基因檢測，根據回顧性研究的結果建立評分和分級標準，將納入病例分為“高危”“中危”和“低危”，從而更好地指導基因檢測決策。
圖 王寧寧博士分享研究結果
在討論部分，復旦大學類腦智慧科學與技術研究院朱山風教授、復旦大學附屬華山醫院喬凱教授與各中心負責人就專案開展過程中遇到的問題進行了討論與反思，例如“如何減少SMA患者漏診”“患者篩查准入標準”“非可疑SMA納入標準”等，此外喬凱教授提出，為了更好地實現早期識別、早期診斷與早期干預，除回顧性篩查外，還需進行前瞻性篩查，並且可根據研究結果制定評估DMT藥物療效的電生理指標，如肢體近端肌肉電生理變化，盧家紅教授則建議在各分中心可安排固定的臨床醫生/肌電圖醫生進行查體或釋出肌電圖報告，以減少研究偏倚。
心細如髮減少SMA誤診、漏診率，
靈活用藥提升SMA患者獲益
會議下半場由四川大學華西醫院陳雪平教授主持，講者們結合臨床案例分享了豐富的SMA診療經驗。首先山東大學齊魯醫院戴廷軍教授分享了1例主訴為四肢無力的21歲青年男性患者診治經過，該患者肢體近端受累＞遠端，入院初步診斷為肢帶型肌無力，先後完成肌組織活檢、MLPA基因檢測、二代測序後發現SMN1基因點突變，此時考慮患者為SMA，隨後進行了家系驗證，最後患者被確診為SMA-III型，目前該患者正在接受利司撲蘭治療。既往在動物實驗中發現高劑量利司撲蘭可能會影響精子發育，但這種影響具有可逆性。戴教授分享了1例於齊魯醫院接受利司撲蘭治療的男性SMA患者生育病例，該患者4歲起病，35歲開始應用利司撲蘭，37歲停藥備孕，停藥5個月後伴侶受孕成功，此外在今年的CSMA大會中有3例持續接受利司撲蘭的成年男性患者伴侶成功妊娠的案例，提示正確應用利司撲蘭時患者的生育結局並未受到明顯影響。
在診斷方面，蘇州大學附屬第一醫院劉美蓉教授還彙報了一例伴腓腸肌肥大的非典型SMA患者診斷經過。該例男性患者28歲，已出現雙下肢乏力4年，入院後查體示雙腓腸肌明顯肥大、雙大腿前群肌肌肉萎縮，患者激酶明顯升高，臨床表現不似典型的SMA，同時該患者父親、姑姑、爺爺均有不同程度的腓腸肌肥大，院前行二代測序檢測示陰性。複查肌電圖示神經源性損害，隨後在就診過程中透過MLPA技術進行SMA基因檢測示陽性後確診SMA。從該病例中可以看到，早期選擇正確的基因檢測方法對患者診斷至關重要，此外還需結合患者肌肉核磁變化特點（脂肪增加、長內收肌保留等），同時還需關注SMA肌肉病理中神經源性損害表現及其原因，並注意SMA受累肌肉的分佈。
在治療方面，由 於目前國內已經積累了較多DMT藥物在SMA患者中的使用經驗，故講者們以此切入暢談SMA的治療策略。河北醫科大學第二醫院周曉萌醫師從3例青少年/成人SMA患者的治療經過出發，分享了SMA患者不同DMT藥物的轉換治療經驗。 這3例患者（14歲女性、24歲男性、18歲女性）均為幼年起病， SMN1 基因純合缺失，SMN2複製數均為3。 第1例14歲女性患者確診SMA後首先接受諾西那生鞘注治療，但多次治療後出現鞘注困難，最終換用利司撲蘭口服治療，經治9個月後自訴雙手力量較前增加； 第2例24歲男性患者症狀最為嚴重，四肢近端肌力0級，近2次在住院期間使用諾西那生治療過程中出現呼吸道感染，自覺胸悶、氣短、呼吸困難症狀加重，要求改為利司撲蘭治療，轉換治療2個月後患者自覺症狀趨向平穩，胸悶、氣短症狀有所好轉； 第3例18歲女性患者目前已應用利司撲蘭治療9個月，治療後患者6WMT、HFMS、ALS-FRS均有所增加，自訴用藥後疲勞感減輕，症狀改善較為明顯。 可以看出，用藥偏好、症狀改善是促使臨床醫生或患者轉變治療藥物的主要原因。
接下來重慶醫科大學附屬第一醫院陳軒醫師以“淺談成人SMA患者DMT藥物治療獲益”為題進行了彙報，當前研究顯示，利司撲蘭可快速提升SMN蛋白水平，顯著改善各型別患者的運動功能，並且可實現全身給藥，改善SMA患者呼吸、吞嚥功能，基於這些獲益患者的生活能力得到改善。陳教授介紹了1例1歲時起病的37歲女性SMA 2型患者的診治經過，四肢肌力為1~2級，SMN1基因純合缺失，SMN2複製數3，患者目前規律接受諾西那生鞘注治療，上肢肌力好轉，但由於脊髓側彎嚴重、鞘注用藥困難，因而轉換至利司撲蘭口服治療，自述使用後軀幹力量改善，下坡時可獨立支撐、便祕改善。目前重慶醫科大學附屬第一醫院有十餘例SMA患者接受諾西那生或利司撲蘭治療，患者症狀均能保持穩定或有所改善。
在下半場討論環節中，與會嘉賓們就“影響成人SMA患者診斷、治療決策的因素，如何更好地評估成人SMA患者的治療獲益”等問題進行了討論。在診斷時SMA患者的部分肌肉可能進展表現為神經源性損害合併（類）肌源性損害，此時可考慮選取其他肌肉進行病理或電生理檢測，治療時應權衡患者獲益與風險。
結語
會議最後，朱雯華教授對參會專家與主辦方表示感謝，並再次強調了電生理篩查在早期識別SMA中的重要性，在這次會議上，與會專家們就SMA的最新研究成果和應用，包括電生理篩查、分子診斷技術、DMT治療、SMA患者隨訪管理以及SMA治療研發方向與路線等方面進行了深入探討，為未來的研究和臨床實踐提供了寶貴的經驗和指導，希望未來在各中心的共同努力和合作下，能夠為SMA領域的發展和患者福祉繼續帶來積極貢獻。
圖 現場參會專家合影
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