B細胞降到0還是反覆發作？抗IL-6R療法開創NMOSD治療新大陸

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透過精準、高效、持久阻斷IL-6訊號通路，薩特利珠單抗為NMOSD患者帶來持久獲益。

視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一組由自身免疫介導、以視神經和脊髓受累為主要表現的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，作為一種高復發、高致殘性疾病，90%以上患者為多時相病程，其中40%~60%患者在症狀出現的第1年內復發，約90%的患者在3年內復發[1]。雖均為反覆發作，但NMOSD與另一種中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病多發性硬化（MS）呈現不同的殘疾累積模式[2]。

MS復發往往表現為輕至中度神經功能障礙，發作後患者可完全或幾乎完全恢復，大部分患者的殘疾進展表現為與復發無關的漸進式累積，而AQP4抗體陽性的NMOSD患者每次復發幾乎總是表現為嚴重殘障，且發作後功能往往恢復不完全，從而造成逐步殘疾累積，這種神經功能缺損的累積與復發次數及其嚴重程度密切相關，NMOSD患者常常以更快速度造成更嚴重的視力或運動功能障礙，因此預防復發治療對於NMOSD患者至關重要[2]。

近年來，隨著對病理機制的不斷深入理解，薩特利珠單抗作為抗IL-6R機制的單克隆抗體被成功研發並獲批用於NMOSD的治療，結束了長久以來僅能超適應證使用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯等非特異性免疫抑制劑治療NMOSD的局面。那麼新型單抗類藥物對於NMOSD的療效與安全性如何呢？

抑制AQP4抗體的產生，

IL-6R抑制劑為何優於B細胞耗竭劑？

NMOSD的發病機制涉及多個訊號轉導通路和細胞因子，其中包括了AQP4抗體。AQP4抗體可作用於星形膠質細胞足突表面的AQP4，進而誘導補體依賴的細胞毒性作用（CDC）和抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC），裂解和殺傷星形膠質細胞。同等重要的是，血腦屏障（BBB）在IL-6等細胞因子的破壞下通透性增高，進一步導致AQP4抗體及其他自身抗體、中性粒細胞、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞等促炎細胞向中樞神經系統浸潤，進而引起繼發性的少突膠質細胞損傷、脫髓鞘、神經元損傷[3,4]。

IL-6訊號通路在AQP4抗體的產生過程乃至NMOSD發病的全程中均起到關鍵驅動作用。首先，在輔助性T細胞促進下，AQP4特異性B細胞分化成漿母細胞後產生AQP4抗體，在這一環節，IL-6不僅能調節初始CD4+T細胞向輔助性T細胞17（Th17）分化，還能促進B細胞分化為漿母細胞、提高漿母細胞的存活比例，並促使其分泌AQP4抗體[4]。

值得注意的是，由於IL-6R廣泛表達於漿母細胞、長壽命漿細胞（LLPC）和短壽命漿細胞（SLPC）表面，而薩特利珠單抗能夠以高親和力全面結合IL-6膜結合受體與可溶性受體，經SMART抗體工藝技術改造後還能多次與靶點結合，因此能夠全面減少AQP4抗體生成。針對AQP4抗體，研發者們還想到了透過耗竭B細胞來減少抗體生成。

有研究發現，CD19intCD20−CD27+CD38+B細胞亞群是NMOSD患者中產生AQP4抗體的主要來源，由於這群細胞是CD20陰性，因此不會受到靶向CD20單克隆抗體的影響，這可能是臨床上應用靶向CD20的B細胞耗竭劑治療NMOSD時部分患者仍有復發的原因，隨後CD19成為B細胞耗竭療法應用於NMOSD的下一個靶點。但有研究顯示，另一類產生AQP4抗體的長壽命漿細胞（LLPC）表面常見的標誌物包括CD38、CD27、CD138、IL-6R，而這類細胞表面CD19為陰性，這類細胞進入到骨髓中長期“定居”，壽命可以長達幾年到幾十年，如不能有效耗竭這類細胞，患者仍有可能在經治後出現復發或抗體快速反彈，這也在很大程度上解釋了臨床上見到的部分患者B細胞降至0後仍然會出現復發現象[5,6]。薩特利珠單抗得益於機制優勢，能夠更為全面減少AQP4抗體的產生，儘可能減少疾病復發或反彈風險。

更重要的是，IL-6還可破壞BBB及血眼屏障的完整性，促進AQP4致病性抗體和中性粒細胞、單核細胞和嗜酸性細胞促炎細胞向中樞神經系統（CNS）浸潤；此外在CNS中，星形膠質細胞、單核/巨噬細胞受到損傷/刺激後可產生更多IL-6，IL-6則繼續招募更多炎性細胞浸潤，導致旁觀者效應並激活小膠質細胞，進一步放大炎症反應與腦組織損傷，同時IL-6還可促進繼發性脫髓鞘，並導致少突膠質細胞和軸突損傷[4]。

這也能解釋為何有研究發現NMOSD患者腦脊液中IL-6的含量升高，且IL-6的含量與AQP4抗體的滴度及疾病嚴重程度相關[3]。因此研發者們開始以IL-6訊號通路為靶點，探索有效治療NMOSD的靶向藥物。最終薩特利珠單抗被研發成功，成為抗IL-6R療法的代表性藥物，經前期研究發現，除減少AQP4抗體生成外，經過抗IL-6R治療後，CNS炎症反應、血腦屏障破壞、血眼屏障破壞、星形膠質細胞損傷、少突膠質細胞損傷及脫髓鞘損傷也得到有效保護。

優良機制結合創新工藝，

薩特利珠單抗實現為NMOSD患者帶來持久獲益

薩特利珠單抗是一種人源化IgG2亞型重組抗IL-6R單克隆抗體，於2021年4月30日經中國國家藥品監督管理局（NMPA）正式批准用於治療12週歲以上AQP4抗體陽性的NMOSD患者，成為中國大陸首個獲批NMOSD治療的適應證藥物，就此NMOSD的治療迎來了標準化治療的時代。薩特利珠單抗能精準、高效、持久抑制IL-6訊號通路，同時最小化安全性風險。目前薩特利珠單抗已完成兩項針對NMOSD的全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，分別為SAkuraStar研究（NCT02073279）與SAkuraSky研究（NCT-02028884），並且在完成臨床試驗後繼續對患者進行隨訪，以評估薩特利珠單抗的長期療效與安全性，目前已公開的治療資料顯示隨訪中患者接受薩特利珠單抗治療的中位時間為5.9年，最長達8.9年（截至2023年1月31日）[7-9]。

SAkuraSky研究探討了薩特利珠單抗聯合基線免疫治療NMOSD患者的有效性。患者入組前以穩定劑量的硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和/或糖皮質激素治療8周或以上，共納入83例年齡12~74歲的NMOSD患者，其中AQP4抗體陽性患者55例。結果顯示，在AQP4抗體陽性患者中，96周時薩特利珠單抗聯合基線免疫治療組患者無復發比例為92%[8]。並且對於包括青少年、病程較長在內的NMOSD患者，相比安慰劑組，薩特利珠單抗治療組患者較基線的視力變化值有改善趨勢。該研究隨機對照期持續96周，較一般研究的28周或48周具有更明確的長期安全性及療效，但薩特利珠單抗並未止步於此。

結束SAkuraStar與SAkuraSky兩項臨床研究後，111例AQP4抗體陽性NMOSD患者進入開放標籤擴充套件期研究SAkuraMoon。結果顯示，治療288周時，91%的患者（95%CI：83%-95%）無嚴重複發[定義為從復發前的最後一次評估到復發後的首次評估EDSS評分增加≥2分]，83%的患者（95%CI：74%-90%）無持續EDSS惡化[定義為初次確認惡化24周後，基線評分為0分的患者增加≥2分、基線評分為1-5分的患者增加≥1分、基線評分≥5.5分的患者增加≥0.5分][9]。

圖 SAkuraMoon研究中治療288周時無嚴重複發患者比例

在中位治療時間為5.9年、最長達8.9年的隨訪觀察期間，經薩特利珠單抗治療第5年後患者總體的年複發率（ARR）為0.05（95%CI：0.01–0.17）[9]。

一項來自日本索賠資料庫的真實世界研究描述了薩特利珠單抗在真實世界NMOSD患者中的治療資料，患者最常應用的免疫抑制劑為口服糖皮質激素（93.1%）、硫唑嘌呤（19.1%）和他克莫司（18.3%）。研究結果顯示，納入分析的131例患者接受薩特利珠單抗的治療中位時長為197天（約28周），95.4%（n=125）患者在治療期間未再復發[10]。

圖 真實世界研究中95.4%的NMOSD患者在薩特利珠單抗治療期間無復發

在安全性方面，SAkuraStar研究與SAkuraSky研究顯示，薩特利珠單抗組與安慰劑組總體不良事件發生率及嚴重感染髮生率相似，均無嚴重過敏及死亡事件發生。SAkuraSky研究中薩特利珠單抗聯合基線免疫治療組的嚴重感染髮生率低於穩定使用免疫治療的安慰劑組（5% vs 7%）。在開放擴充套件期，SAkura系列研究顯示，在治療過程中，患者發生感染、嚴重感染的概率均低於雙盲期，且隨著治療時間延長，發生感染的患者比例反而逐年下降[7-9]。

專家點評

NMOSD常表現為多時相、複發性病程，每次復發後患者神經功能難以完全恢復，這就導致患者殘疾程度不斷加重，若不加以干預極易致殘、致死。因此預防復發對於改善患者的長期預後至關重要。隨著NMOSD發病機制的研究進展，許多有明確治療靶點的單克隆抗體開始用於NMOSD治療，相較於常規的免疫治療，單克隆抗體具有起效快、治療針對性強的優點。薩特利珠單抗作為國內首個NMOSD獲批藥物目前在國內臨床上已經積累了一定使用經驗。

隨著對NMOSD發病機制的研究不斷深入，IL-6訊號通路成為NMOSD治療的關鍵靶點，阻斷這一通路不僅能有效阻斷AQP4致病性抗體產生這一關鍵環節，還能抑制CNS炎症反應、血腦屏障破壞、血眼屏障破壞及星形膠質細胞損傷，SAkuraSky、SAkuraStar以及具有當前最長隨訪時間的SAkuraMoon研究表明，持續使用薩特利珠單抗治療，能夠更持久地降低NMOSD複發率、減輕NMOSD嚴重程度、延緩患者殘疾進展，從而為AQP4抗體陽性NMOSD患者帶來持久獲益，這也進一步印證了使用抗IL-6R療法治療NMOSD這一策略的科學性與正確性。

專家簡介

吳曉牧 教授

·博士、教授、主任醫師、博士研究生導師

·南昌大學第一附屬醫院神經內科首席專家

·江西省卒中學會理事長兼神經免疫分會主委

·江西省神經科學學會副會長

·中國卒中學會常務理事

·中國免疫學會神經免疫分會常委

·中華預防醫學會卒中防控分會常委

·國務院特殊津貼、衛生部突貢專家

參考資料：

[1] 中國免疫學會神經免疫分會,黃德暉,吳衛平,等.中國視神經脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南(2021版)[J].中國神經免疫學和神經病學雜誌, 2021, 28(6):14.

[2] Fadda G, et al. Front Neurol, 2022,13:1011579.

[3] 吳雨晴,林柳餘,杭海倫,等.視神經脊髓炎譜系病的發病機制及免疫序貫治療的研究進展[J].中華神經醫學雜誌,2022,21(10):6.

[4] Fujihara K, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).

[5] Nguyen DC, et al.Front Immunol. 2019 Sep 11;10:2138.

[6] Markmann C, Bhoj V G. Immunol Rev, 2021,303(1):154-167.

[7] Traboulsee A, et al. Lancet Neurol. 2020;19(5):402-412.

[8] Yamamura T, et al. N Engl J Med, 2019,381(22):2114-2124.

[9] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024AAN.

[10] Jin Nakahara, et al. Relapse Under the Prescription of Satralizumab in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: Analysis of a Japanese Claims Database. 2023 ECTRIMS.

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