薈萃最新研究進展，免疫療法開啟結直腸癌治療新篇章 | 2024 CSCO YOUNG年中會

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CSCO YOUNG專家匯聚一堂，共話2024結直腸癌治療新突破

撰文丨Lily

2024中國臨床腫瘤學會青年專家委員會（CSCO YOUNG）年中會於6月28日-30日在上海舉辦。大會將圍繞常見腫瘤診療領域的前沿和熱點話題進行學術探討，不同專業領域的優秀中青年專家解讀腫瘤診療現狀與最新進展，交流碰撞新的思維火花，共同展望未來發展和規劃。

會上，中山大學附屬第六醫院張劍威教授與復旦大學附屬腫瘤醫院夏凡教授分別以“2024ASCO晚期腸癌治療進展”和“2024ASCO區域性進展期腸癌治療進展”為題進行分享。醫學界特邀張劍威教授和夏凡教授詳解結直腸癌最新研究進展，展望未來發展方向。

醫學界：兩位教授分別在會議上以“2024ASCO區域性進展期腸癌治療進展”和“2024ASCO 晚期腸癌治療進展”為題進行分享，可否分享目前區域性進展期腸癌以及晚期腸癌治療的最新進展？

夏凡教授：

在2024年ASCO會議上，腸癌的圍手術期治療討論重點放在新輔助治療階段。近年來，對於腸癌新輔助治療的認識發生了重要轉變，即開始依據MMR或MSI狀態來界定不同的生物學行為，並據此選擇新輔助治療策略。

在本次會議上，數項關鍵的Oral研究聚焦於MSI-H/dMMR區域性晚期結直腸癌（CRC）的免疫新輔助治療。其中，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊進行的IBI310聯合信迪利單抗的Ib期研究備受關注。此外，還有帕博利珠單抗作為新輔助免疫治療的NEOPRISM-CRC研究，以及美國紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC）進行的多塔利單抗治療區域性晚期dMMR直腸癌的研究。

同時，MSS型CRC的新輔助研究亦取得了進展。其中，來自中國華西醫院的王自強教授、王辛教授團隊進行的TNTCRT研究，基於長程放化療的全程新輔助治療取得了顯著成果。

張劍威教授：

在結直腸癌治療領域，藥物的總體發展進度相對緩慢。晚期結直腸癌研究進展主要包括四大部分的內容：

首先是區域性治療方面，TRANSMET研究專注於肝移植治療不可切除的CRC肝轉移。研究入組標準經過嚴格篩選，排除了肝外轉移和BRAF突變基因患者，要求原發灶可根治切除且前期化療至少達到疾病穩定（SD）。儘管樣本量有限，但肝移植在意向性分析（ITT）人群中的5年生存率達57%，OS率提高40%以上，表明對特定患者群體，肝移植可能是一種有效治療手段。這是手術“往大去做”的一種方法，而另一項COLLISION研究則關注“往小去做”。

具體來說，COLLISION研究探討了肝臟轉移程度較輕患者的消融與手術治療效果。研究採取了特定策略：對於分配到消融治療組的患者，若部分病灶不適宜消融，可採取手術治療。對於被分配到手術組的患者，若其病灶位置深在但適合消融，同樣可以採用消融處理，更符合臨床實踐。研究結果顯示，在腫瘤負荷相對較低、可切除的患者中，消融治療與手術治療相比達到了非劣效性。對於此類患者，微創處理如消融治療可作為考慮選項，其生存獲益與手術切除相當，同時手術併發症發生率更低，安全性更高。

ORCHESTRA研究則關注腫瘤負荷較重患者化療後減瘤手術的效果，探討手術越多是否效果越佳。然而，研究結果與預期相反，儘管許多患者接受了化療和減瘤手術，但生存益處並未顯著提高。這引發了對入組標準和治療方案的重新審視：入組患者中，KRAS和BRAF突變人群比例較高；治療方案僅在短期內實施，即約2個月便行評估，而晚期患者療效通常在治療後3-4個月達到最大。因此，患者篩選在治療中至關重要。

在晚期一線治療方面，今年ASCO更新了CheckMate 8HW的資料。對於MSI-H晚期CRC患者，一線治療選擇免疫治療相較於常規化療療效更佳。基於KEYNOTE-177及CheckMate-8HW的資料，一線免疫治療在兩年無進展生存期（PFS）達到了70%以上，展現出高的生存獲益。在二線治療中，儘管部分先前接受化療的患者後續轉為免疫治療，但一線免疫治療在PFS2方面仍表現出更好的效果。因此，對於MSI-H人群，將免疫治療作為一線治療已成為廣泛共識。

在精準治療方面，針對KRAS G12C突變、HER2陽性等特定突變型別，已有一些精準靶向治療的嘗試，但當前研究資料主要集中於更新，尚未有顯著的新進展。

此外，今年湧現了大量的首次人體試驗（FIH）相關新藥研究，包括ADC、CAR-T等，已初步展現出一定療效。預計在未來幾年，新藥將在腸癌治療中發揮更大作用，為臨床治療提供更多選擇。

醫學界：2024 ASCO公佈了一項關於IBI310聯合信迪利單抗用於新輔助治療MSI-H/dMMR型的mCRC患者，取得不錯的療效。您如何看待免疫療法在結直腸癌全程獲益中的角色和意義？

張劍威教授：

目前，腸癌MSI-H/dMMR患者群體的治療已被指南單獨列出，明確了MSI-H/dMMR與MSS人群在治療路徑上的差異。今年，IBI00聯合信迪利單抗新輔助免疫治療應用於dMMR型CRC研究，首次比較了雙免方案與單免方案的療效。研究顯示，對於MSI-H型CRC的新輔助免疫治療，雙免僅透過兩個療程即達到了80%的病理完全緩解（pCR）率，而單免pCR率未達50%，顯示了雙免在新輔助免疫治療領域的顯著優勢。

然而，關於術前免疫治療使用雙免還是單免，以及治療時長等問題，目前各研究仍存在差異。今年IBI310聯合辛迪利單抗的資料提示，雙免治療可能帶來更好的療效，但仍有部分患者未能達到pCR。因此，關於是否延長治療時間以提高pCR率，仍需進一步探討和研究。儘管如此，我認為在新輔助階段的免疫治療應成為dMMR患者新的治療標準。

夏凡教授：

關於IBI310聯合信迪利單抗在MSI-H/dMMR型mCRC新輔助治療中的研究，其特點顯著。首先，這項研究首次採用了我國自主研發的抗CTLA-4和抗PD-1抗體。其次，與過往多采取單臂設計的免疫新輔助治療研究不同，本研究採用了隨機對照設計，旨在比較雙免組和單免組的療效差異。研究發現，無論單免組還是雙免組，在dMMR新輔助治療中均展現出了良好的療效。經過約6-7周的新輔助治療後，單免組的pCR率近50%，而雙免組高達80%。

本研究以及其他關於dMMR結直腸癌新輔助免疫治療的研究顯示，極高的pCR率或完全緩解（CR）率表明免疫治療有望成為這類特殊腸癌的治癒性療法，能夠讓患者避免傳統毒性較大的放療、化療，甚至手術，同時獲得更好根治性治療，保留器官功能。

此外，本研究在學術上具有重要意義。透過研究資料的釋出，我們看到中國學者及國產藥物在免疫治療領域取得的進展，其有效性和安全性與國際PD-1單抗研究不相上下。這不僅為國內患者帶來了福音，提高了藥物的可及性，也為國內學者基於國產藥物開展更多免疫治療研究提供了信心和動力。

醫學界：您認為目前MSI-H/dMMR型CRC患者在新輔助治療領域，還有哪些值得關注的問題？

夏凡教授：

目前，雖然dMMR患者接受新輔助免疫治療的近期療效得到廣泛認可，但在治療時長、療效評估、輔助治療策略仍存在一些問題，需要進一步探討。

結腸癌和直腸癌患者的治療時長因病理特性和治療目標而有所差異。通常情況下，經過6-12周較短期治療，結腸癌患者可以實現良好的降期效果，大部分患者能夠接受根治性手術。考慮到低位直腸癌患者對器官保留的需求，治療時長可能延長至5-6個月甚至更長時間，以獲得更高的臨床完全緩解（cCR）和器官保留機會。

此外，免疫治療療效評估與傳統放化療有所不同，傳統評估手段已難以充分反映其病理學退縮，這也成為當前研究的熱點。目前的研究主要關注近期療效，但驗證長期效果需更長時間隨訪觀察。

針對dMMR/MSI-H結直腸癌患者，其輔助治療策略亦備受關注。目前，對於這部分患者的具體輔助治療方案尚未達成共識。特別是針對免疫治療新輔助未達CR或手術後發現淋巴結陽性的III期患者，是否進行輔助化療、採用何種輔助治療方式（免疫、化療或免疫聯合化療）等問題，仍有待進一步探討。

張劍威教授：

儘管晚期MSI-H人群比例相對較低，僅佔約5%，但在免疫治療中展現出明顯的治療優勢，部分晚期患者甚至能夠透過免疫治療達到治癒狀態。KEYNOTE-177研究顯示，近60%患者能夠實現長期生存獲益。而作為雙免一線治療研究的CheckMate-8HW，儘管總生存期（OS）尚未公佈，但約七八成患者展現出PFS2的積極結果，預示著良好的長期生存獲益。

然而，仍存在一些亟需解決的問題。作為免疫治療的優勢人群，為何仍有部分MSI-H患者直接表現出原發耐藥？在KEYNOTE-177研究中，約30%的患者直接出現疾病進展（PD）。我們需深入探究這些患者原發耐藥的原因，並明確哪些患者適合單免治療，哪些患者可能需雙免聯合以獲取更好的療效。此外，對於既往接受過雙免或單免治療患者，可能存在對單一藥物的耐藥情況，因此，探索聯合化療和靶向治療是否能提高療效的研究也正在研究中。

另一個問題是跨線治療的效果。當一線免疫治療出現耐藥後，更換方案並繼續採用免疫治療是否能優於非免疫治療？因此，未來將有更多研究關注這些未解問題，我們期待前瞻性研究的成果能夠為臨床實踐提供更為精準的指導。

專家簡介

張劍威

中山大學附屬第六醫院

腫瘤內科副主任

• 副主任醫師，醫學博士，碩士生導師

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）青年專家委員會委員

• 中國抗癌協會結直腸腫瘤整合康復專委會 委員

• 中國抗癌協會腫瘤胃病學專業委員會 委員

• 廣東省醫學會腫瘤內科學分會青年委員會 副主任委員

• 廣東省醫學教育協會腫瘤學專業委員會常委

• 廣東省研究型醫院學會腫瘤內科專委會常委

• 廣東省臨床醫學學會精準醫療專業委員會委員

• 廣東省醫學會腫瘤學分會生物標誌學組祕書

• Gastroenterology Report 學術委員會委員

專家簡介

夏凡

副主任醫師

• 副主任醫師，碩士生導師

• 復旦大學附屬腫瘤醫院放療科科主任助理

• 中國抗癌協會腫瘤放射治療專委會青年委員會委員

• 中國抗癌協會放射防護專業委員會委員

• 中國臨床腫瘤學會CSCO青年專家委員會委員

• 中國研究型醫院學會放射腫瘤學專委會委員

• 中國初級衛生保健基金會結直腸癌專委會委員

• 中國抗癌協會腫瘤營養專業委員會放療營養協作組副組長

• 國家腫瘤質控中心黑色素瘤質控專家委員會委員

• 衛健委《結直腸癌診療規範》放療組祕書

• 上海市抗癌協會遺傳性消化道腫瘤專業委員會委員

• 上海市社會醫療機構協會腫瘤學分會委員

• 主持國家自然科學基金，以第一/通訊作者發表多篇SCI論文研究成果多次被ASTRO等國際會議收錄

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稽核專家：張劍威教授、夏凡教授

責任編輯：Sheep

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