馮濤教授丨面對神經系統的“沉默殺手”，看生物標誌物如何助力PD早期診斷
*僅供醫學專業人士閱讀參考
如何揪出身體“慢動作”的幕後黑手？
帕金森病（Parkinson disease，PD）是第二大常見的神經系統退行性疾病。作為一種退行性疾病，早期診斷、及時干預對改善PD患者預後、減輕致死率和致殘率、提高PD患者的生存質量尤為重要。目前臨床上診斷PD仍然主要依靠病史和神經系統體格檢查，尚且缺乏特異性的診斷生物標誌物。
在不久前召開的中華醫學會神經病學分會第十四次及運動障礙學術會議上，首都醫科大學北京天壇醫院馮濤教授分享了《基於口腔黏膜病理和黑質影像的帕金森病診斷研究》，基於此，“醫學界”誠邀首都醫科大學附屬北京天壇醫院馮濤教授，為我們深入解讀PD診斷性生物標誌物的研究進展。
未雨綢繆：從PD診斷現狀
看探索早期生物標誌物的必要性
2005年我國流行病學調查顯示，65歲以上人群PD患病率高達1.7%。根據2021年第七次人口普查結果推測，全國可能約有350萬左右PD患者，全球約一半PD患者在中國[1]。隨著疾病的進展，PD的運動和非運動症狀會逐漸加重，不僅影響患者的日常活動，還會帶來沉重的社會負擔，因此早期診斷對於改善患者預後來說十分關鍵。
然而，馮濤教授指出，當前我國在PD早期診斷方面仍存在較大不足。當前在基層醫院或一般的神經科醫生大多透過臨床表現來診斷PD，但在PD早期患者的運動症狀較為隱匿，還可與其他神經系統退行性疾病重疊，鑑別診斷困難，當出現PD典型的運動症狀後再確診時，多數患者已經進展到病理3期，大部分的多巴胺能神經元已經丟失，這在一定程度上延誤了患者的治療時機；其次，臨床醫生的經驗不足或對量表評估不夠客觀，以及患者自我認知的侷限也是影響PD診斷的因素之一；再者，分子影像學如PET-CT等高階檢測技術和裝置不夠普及也影響了PD的早期診斷。
如何才能實現PD的早期診斷？一直以來，病理標準是PD診斷的金標準，PD的特徵性病理改變為黑質緻密部多巴胺能神經元的進行性丟失和殘留神經元內路易小體的形成，路易小體的主要蛋白成分是異常摺疊和聚集的α-突觸核蛋白（α-Syn），因此PD又被歸類為α-突觸核蛋白病。如能基於PD的特徵性病理對PD開展早期精準診斷，將治療視窗提前，或可有效改善患者預後。
不遺餘力：從研究現狀
談潛在生物標誌物助力PD早期診斷
近年來，關於PD早期診斷生物標誌物的研究在如火如荼地開展。
01腦外組織α-Syn作為生物標誌物在PD早期診斷中的探索
馮濤教授談到，病理學α-Syn廣泛分佈在腦部、體液、外周組織和粘膜細胞中，因此透過外周活檢尋找其異常沉積的證據可作為探索PD特異性生物標誌物的方向之一。
但有創檢測在臨床上的使用常常受限，此前有研究表明，PD患者唾液中α-Syn水平升高，且在臨床上刮取口腔粘膜細胞進行無創檢測簡便易行，更能被患者接受，因此馮濤教授團隊開展了透過檢測口腔粘膜細胞中的α-Syn對PD進行早期診斷的研究，旨在助力實現PD的無創性病理診斷[2]。
該項研究納入了107例PD患者、99例多系統萎縮（MSA）患者、33例孤立性快速眼動睡眠行為障礙（iRBD）患者和103例健康對照（HC）。結果顯示，與HC組相比，PD患者口腔粘膜細胞中α-Syn、pS129 和α-Syn聚集體的水平顯著升高；結合臨床症狀分析後發現，PD患者口腔粘膜細胞中α-Syn和α-Syn聚集體水平與“關期”II-Y評分呈顯著正相關；與HC相比，應用SAA技術檢測到PD、MSA和iRBD患者口腔粘膜細胞中α-Syn的“種子活性”顯著增強，該檢測方法對於鑑別PD及HC的敏感度為67.3%，特異度為90.3%，AUC=0.810，對於MSA和iRBD，特異性也達到90.3%[2]。這一結果表明口腔粘膜細胞中病理學α-Syn播種活性可以作為包括PD在內的突觸核蛋白病診斷的生物標誌物，具有與腦脊液、面板樣本相似的診斷效力，實現了液體病理與細胞病理的結合[2]。
此外，團隊還首創六面體分子信標技術用於檢測血漿中miRNA44438陽性外泌體[3]。馮濤教授介紹道，血漿中的外泌體與腦部病變關係密切，PD患者血漿中神經元來源外泌體中攜帶有特定的miRNA44438，這種microRNA可以促進神經元中α-Syn的聚集。但既往檢測外泌體中microRNA的方案成本高、操作繁瑣、靈敏度不高，為此構建了基於六面體分子信標技術檢測血漿中攜帶miRNA44438外泌體的方法。該方法鑑別PD與HC的敏感度為91.42%，特異性為87.36%，並且8～12h即可檢測出miRNA44438陽性外泌體，極大地提高了PD的診斷效率。
02基於黑質病變的PD磁共振影像標記物
除α-Syn外，黑質病變也是PD的特徵性病理表現。馮濤教授提及，早在20世紀80年代末期，就已經發現PD患者黑質中鐵沉積會增高，這種變化可透過MRI進行檢測。然而既往的檢查裝置對於黑質檢測的解析度並不高，作為PD輔助診斷的價值有限。因此如何實現黑質病變的視覺化，仍是提高診斷水平的關鍵。
2012年一項研究發現，在7T-MRI T2序列上PD患者的黑質靠近背外側區域的高訊號消失[4]，這個區域從解剖上被定義為黑質小體1，隨後透過SWI序列和病理研究證實這主要是由於鐵沉積增加而導致黑質小體1高訊號缺失，開啟了PD影像學檢測的新時代。
近年來，隨著磁共振成像技術的進展，以7.0 T MRI為代表的超高場強磁共振技術進一步成熟，因其高解析度和高信噪比的特點，在7.0 T MRI上可以清晰地看到黑質小體1，並顯示與PD相關的黑質病變。基於此，馮濤教授團隊開展了評估黑質小體1作為PD影像學診斷標誌物潛力的臨床研究。結果發現，透過黑質小體1評分量表區分早期PD與HC的靈敏度為98.8%，特異度為100%，準確性為99.3%，在區分早期PD和RBD方面的靈敏度為83.8%，特異度為86.4%[5]。
但在這項研究中，黑質小體1訊號改變在早期PD、MSA-P、PSP患者中無顯著差異，對於鑑別診斷的價值有限，因此馮濤教授團隊繼續開展了基於7T-MRI SWI和T2序列成像的基底節鐵沉積病變的PD診斷和鑑別診斷研究，首次引入了人工智慧深度學習方法後，建立了PD和MSA-P的自動鑑別診斷模型，該模型區分PD和MSA-P的準確率為95.8%，靈敏度為98.15%，特異度為88.5%，有助於提升PD與MSA-P的鑑別能力。這提示黑質小體1或可成為潛在PD的診斷標誌物[6]。
最後，馮濤教授提到，由於PD臨床表現具有異質性，因此，未來PD的精準診斷還是要依靠病理診斷，目前取得較為顯著進展的生物標誌物有α-Syn和黑質小體1等。在此基礎上，可進一步探索潛在的診斷生物標誌物，聯合技術革新，助力PD早期診斷。
PD是一種常見的中老年神經系統退行性疾病，臨床表現異質性較大，嚴重影響患者生活質量。而基於PD的特徵性病理對PD開展早期精準診斷，將治療視窗提前，可有效改善患者預後。目前，對α-Syn、黑質小體1等生物標誌物的探索已小有成就。隨著遺傳學、分子影像學、蛋白質組學和人工智慧等多項技術的發展，期待未來更多可靠的生物標誌物能及早應用於臨床，解決PD當前早期診斷和個體化治療的難題。
專家簡介
馮 濤 教授
首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心副主任兼運動障礙性疾病科主任 兼首都醫科大學神經病學聯合教研室常務副主任
主任醫師、教授、博士生導師
國家神經內科醫療質量控制專家，兼全國帕金森質控委員會主委
中國醫師協會神經內科醫師分會全國委員
中華醫學會神經病學分會帕金森病和運動障礙學組副組長
中華醫學會神經病學分會神經調控協作組副組長
中國醫師協會畢業後醫學教育神經內科委員會總幹事兼委員
長期從事帕金森病和運動障礙疾病的臨床和轉化醫學研究，承擔國家重點研發專案、國家自然科學基金專案5項
牽頭制訂《中國帕金森病醫療質量控制指標》於2020年由國家衛健委頒佈。
在本專業主要SCI期刊發表論文八十餘篇，獲批中國發明專利和國際專利11項
參考文獻：
[1]中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組，中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙學組. 中國帕金森病治療指南（第四版）[J] . 中華神經科雜誌，2020, 53(12) : 973-986.
[2]Zheng Y, Yu Z, Cai H, et al. Detection of alpha-Synuclein in Oral Mucosa by Seed Amplification Assay in Synucleinopathies and Isolated REM Sleep Behavior Disorder[J]. Mov Disord, 2024.
[3]Yu Z, Zheng Y, Cai H, et al. Molecular beacon-based detection of circulating microRNA-containing extracellular vesicle as an alpha-synucleinopathy biomarker[J]. Sci Adv, 2024,10(20):eadl6442.
[4]Kwon D H, Kim J M, Oh S H, et al. Seven-Tesla magnetic resonance images of the substantia nigra in Parkinson disease[J]. Ann Neurol, 2012,71(2):267-277.
[5]馮濤.基於7T SWI及T2成像的基底節區鐵沉積病變的PD診斷和鑑別診斷[C].中華醫學會神經病學分會第十四次帕金森病及運動障礙學術會議.2024年5月16日-19日.
[6]馮濤.基於 7T SWI應用深度學習方法建立PD與MSA-P自動鑑別診斷模型[C].中華醫學會神經病學分會第十四次帕金森病及運動障礙學術會議.2024年5月16日-19日.
審批號SC-CN-15524 ，有效期6/13/2025
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