引領肺癌治療新標準，ALK+局晚期肺癌患者一線PFS近6年例項
*僅供醫學專業人士閱讀參考
真實世界三代ALK-TKI長生存獲益
在非小細胞肺癌（NSCLC）治療領域，自2007年ALK融合陽性（ALK+）靶點被發現以來，研究者對ALK靶點相關的分子生物學研究逐步深入，併成功研發了ALK抑制劑（ALK-TKI）。儘管多項關鍵臨床研究證實ALK+患者對ALK-TKI具有顯著應答，但多數接受一、二代ALK-TKI治療的患者，最終會因繼發突變或中樞神經系統（CNS）進展而耐藥[1-3]。據一線治療的研究資料顯示，一代藥的中位無進展生存期（mPFS）不足1年[4]，而二代藥的mPFS也尚未超過3年[5-8]，仍有較大的進步空間。
所幸的是，近幾年靶向藥物的研發不斷推進，三代ALK-TKI洛拉替尼在III期CROWN研究[9]中取得了傲人的成績，2024年美國臨床學會（ASCO）公佈了最新資料，洛拉替尼的mPFS已突破五年[10]。本期“臨床實戰薈”分享一例一線使用三代ALK-TKI長生存的病例。患者為年輕男性，ALK+區域性晚期NSCLC，從2018年7月26日起，一線使用洛拉替尼，治療3個月後，療效就達部分緩解（PR），PFS已超70個月。該病例由上海市胸科醫院虞永峰教授提供，同時邀請附屬胸科醫院陸舜教授進行點評。
病例簡介
➤基本情況
基本資訊：男，34歲
主訴：因“咳嗽1月，發現左下肺葉佔位”入院
既往史：否認高血壓、糖尿病，否認外傷手術史
個人史：吸菸史10年，5支/天，戒菸5年；偶有飲酒，無化學毒物、放射性物質接觸史
家族史：家人體健，無傳染病情況，無家族遺傳性病史
入院檢查：
查體：無異常
血生化：甘油三酯：2.21mmol/L；乙肝表面抗體陽性，乙肝核心抗體陽性
腫瘤標誌物：糖類抗原125（CA125）150.53U/ml
2018.06.28 胸部CT：左肺下葉佔位，伴縱隔多發腫大淋巴結，考慮惡性病變；左肺上葉多發微小結節、右肺下葉磨玻璃結節（GGN），兩肺慢性炎症
2018.06.29 PET-CT：左肺下葉前基底段結節灶，氟代脫氧葡萄糖（FDG）攝取增高，2.7x2.3x1.9cm，標準化攝取值最大值（SUVmax）：10.6，考慮周圍型肺癌；上縱隔氣管旁、左肺門、縱隔淋巴結腫大，FDG攝取增高，大者短徑1.8cm，SUVmax：8.0，考慮轉移；左肺上葉尖後段粟粒結節灶，FDG無增高，轉移可能，右肺下葉外基底段磨玻璃樣病變（GGO），FDG無增高。
2018.06.29 左下肺穿刺活檢：
病理（左下肺腫塊）：腺癌
酶標：TTF-1（+）、NapsinA（+）、CK（+）、P40（-）、CD56（-）
分子病理：EGFR（-）、ROS1（-）
免疫組化：ALK（+）（檢測方法：Ventana）
圖1. 2018.06.29 左下肺穿刺活檢
2018.07.14 頭顱MRI：未見明顯異常
臨床診斷：支氣管肺癌，原發性，周圍型，左肺，腺癌，c-T4N3M0，IIIC期，PS評分=1分，ALK+
➤治療經過
2018.07.26—至今，患者入組III期CROWN臨床研究，開始口服洛拉替尼（100mg qd）作為一線治療藥物。
➤療效評估
靶向治療後的肺部病灶變化情況：
圖2. 洛拉替尼治療前後的肺部病灶變化情況
患者開始洛拉替尼治療後，定期接受隨訪複查（詳見圖2），肺部靶病灶持續縮小，3個月後療效評估：PR，後續療效評估：維持PR。2024年6月末次隨訪，PFS70個月。
靶向治療後的不良反應管理：
患者在治療期間出現谷丙轉氨酶（ALT）升高、穀草轉氨酶（AST）升高、皮疹、、高尿酸血癥和高血糖等輕微不良反應，皆為1級，而體重增加、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，皆為1-2級，使用瑞舒伐他汀鈣片治療，經降脂處理後指標降至可控範圍。
➤病例總結
患者，34歲男性，既往體健，有吸菸史，因咳嗽1個月並發現左下肺葉佔位而入院，診斷為IIIC期左肺腺癌，ALK+。患者自2018年7月26日起入組CROWN研究，開始接受洛拉替尼（100mg qd）一線治療。經過連續的治療與密切的隨訪複查，患者的肺部靶病灶持續縮小，治療3個月後評效PR，後續評效維持PR，至今PFS已達70個月餘。在治療期間，患者出現了輕微的不良反應，其中針對高脂血症使用降脂治療，指標降至可控範圍，未對患者的日常生活和治療造成嚴重影響。目前，該患者仍持續接受隨訪，未出現CNS不良事件，也未見腫瘤進展跡象。
專家點評
在臨床上，大約1/3的NSCLC患者在初診時即處於區域性晚期階段［11］。儘管放化療後聯合免疫鞏固治療已被批准作為不可切除區域性晚期NSCLC患者的標準治療模式，但鑑於區域性晚期NSCLC的顯著異質性，患者之間的生存預後存在明顯差異。因此，是否所有處於此階段的患者都適合接受免疫鞏固治療，目前尚存疑問[12-14]。部分研究指出，驅動基因突變陽性的區域性晚期NSCLC患者可能並不會從免疫鞏固治療中受益[15]，而可能更適合接受靶向藥物治療[16]。因此在為區域性晚期NSCLC患者選擇治療方案時，需重點考慮患者的基因突變情況，以制定更為精準和有效的治療策略。
近幾年，隨著三代ALK-TKI洛拉替尼的成功研發和上市，改變了ALK陽性晚期/區域性晚期NSCLC患者的治療格局和預後。早在臨床前研究[17]階段，洛拉替尼就在六種ALK-TKI藥物中脫穎而出，其半抑制濃度（IC50值）最低，對ALK陽性腫瘤細胞株的抑制能力最為顯著，因此有望為ALK+晚期/區域性晚期NSCLC患者帶來突破性的治療效果。2022年，CROWN研究[9]公佈了中期隨訪36.7個月的結果已證實了洛拉替尼的PFS優勢。近日，CROWN研究最新公佈的60個月隨訪資料顯示[10]，洛拉替尼一線mPFS仍未達到，95%CI的下限值達到64.3個月，已超越5年，而4年、5年的PFS率與3年PFS率（63.5%）相差無幾，分別為63%和60%，仍維持在60%以上。來自美國加利福尼亞大學的Sai-Hong Ignatius Ou教授指出在ALK-TKI的序貫治療中，後線治療的PFS2通常呈遞減趨勢，而洛拉替尼的一線PFS長度，已超越其他ALK-TKI序貫治療的PFS總和[18]，是一線治療的優選。
值得一提的是，相較於EGFR、ROS1等陽性的患者，ALK+NSCLC患者的腦轉移更為常見[19]。然而，洛拉替尼展現出了強大的腦轉移預防能力。對於基線無腦轉移的患者，洛拉替尼的5年無顱內進展率高達96%，HR低至0.05，且第2至第5年內均無新增腦轉病例，可長期阻遏腦轉移的發生 。另外，洛拉替尼超5年隨訪[10]未發現新的安全性訊號，長期使用安全性良好，不良反應多為輕至中度的高脂血症，透過劑量調整或降脂治療即可有效管理[20]。這些特點使得患者在獲得更長的生存期的同時，也能保持較高的生活質量，無腦轉移之憂。
上述ALK+區域性晚期患者在使用洛拉替尼後，3個月就達到PR，獲得了長達70個月的高質量生存，且至今獲益仍在持續中。未來，隨著洛拉替尼的臨床應用，有望為ALK+NSCLC患者帶來更好的生存預後。
陸舜 教授
主任醫師，博士生導師，二級教授 ，國家衛生健康突出貢獻中青年專家，上海市領軍人才，上海市優秀學術帶頭人，國家重點專項首席專家，國務院特殊津貼獲得者
上海交通大學附屬胸科醫院，上海市肺部腫瘤臨床醫學中心主任
中國抗癌協會理事，肺癌專業委員會前任主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）常務理事 ，希斯科基金會副理事長
DIA中國區顧問委員會副主席
上海市醫學會腫瘤學會前任主任委員
中華醫學會腫瘤學會常委，肺癌專業委員會主任委員
上海市醫師協會腫瘤科分會副會長，專科規培組長
國際肺癌研究會（IASLC）出版委員會委員
美國臨床腫瘤協會（ASCO）中國區代表
國際肺癌研究會官方雜誌Journal of Thoracic Oncology副主編，The Oncologist雜誌編委
上海市抗癌協會常務理事
中國醫藥生物技術協會精準醫療分會副主任委員
作為負責人主持科技部國家慢病重點專項，國際合作課題；國家新藥創新重大專項，863重大課題子課題2項；國家自然基金重點專案和麵上專案
中國抗癌協會科技獎一等獎；上海市醫學科技獎一等獎；華夏醫學科技獎二等獎；上海市科技進步一等獎；上海交通大學校長獎；2018年獲得仁心醫者·上海市傑出專科醫師提名獎，2021獲“藥明康德生命化學研究獎”
虞永峰 教授
上海市胸科醫院腫瘤科主任醫師，醫學博士，碩士研究生導師
中國抗癌協會肺癌專業委員會青委會副主任委員
上海市醫學會腫瘤青委會副主任委員
中國醫藥教育協會腫瘤免疫治療專業委員會祕書長
CSCO青年委員會委員
中國控煙協會肺癌防治專委會委員
2008年入選上海交通大學醫學院 “百人計劃”
2009年瑞士蘇黎世大學醫院進修學習
2012年入選上海青年醫師培養計劃
2013年入選上海交大晨星青年人才計劃（B類）
2016年獲“上海市優秀青年醫師”稱號
以第一作者或通訊作者發表SCI論文20餘篇。獲得中華醫學科技獎二等獎、華夏醫學科技獎二等獎、上海醫學科技獎一等獎、中國抗癌科技獎一等獎。以第一負責人承擔國家自然科學基金面上專案、青年專案和省部級課題多項，並參加多項國際多中心臨床研究工作。
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]Gainor JF, Dardaei L, Yoda S, Friboulet L, Leshchiner I, Katayama R, et al. Molecular mechanisms of resistance to first- and second-generation ALK inhibitors in ALK-rearranged lung cancer. Cancer Discov 2016;6:1118–33.
[2]Katayama R, Friboulet L, Koike S, Lockerman EL, Khan TM, Gainor JF, et al. Two novel ALK mutations mediate acquired resistance to the next-generation ALK inhibitor alectinib. Clin Cancer Res 2014;20:5686–96.
[3]Dagogo-Jack I, Oxnard GR, Fink J, Diubaldi G, Helms C, Gainor JF, et al. A phase II study of lorlatinib in patients (pts) with ALK-positive (ALK+) lung cancer with brain-only progression. J Clin Oncol 2020;38(15_suppl):9595.
[4]Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer[J]. N Engl J Med, 2014, 371(23): 2167-2177.
[5]Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. Ann Oncol. 2020;31(8):1056-1064.
[6]Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial [published correction appears in J Thorac Oncol. 2022 Oct 14;:]. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.
[7]Soria J C, Tan D S W, Chiari R, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet, 2017, 389(10072): 917-929.
[8]Selvaggi G, Wakelee H A, Mok T, et al. ID: 1882 phase III randomized study of ensartinib vs crizotinib in anaplastic lymphoma kinase (ALK) POSITIVE NSCLC patients: eXalt3[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2020, 15(10): e41-e42.
[9]Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR 2022, Abstract #CT223
[10]Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 in press. doi:10.1200/JCO.24.00581.
[11]Aupérin A, Le Péchoux C, Rolland E, Curran WJ, Furuse K, Fournel P, Belderbos J, Clamon G, Ulutin HC, Paulus R, Yamanaka T. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer. Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-assessed Reviews [Internet]. 2010.
[12]Tan WL, Chua KL, Lin CC, Lee VH, Tho LM, Chan AW, Ho GF, Reungwetwattana T, Yang JC, Kim DW, Soo RA. Asian thoracic oncology research group expert consensus statement on optimal management of stage III NSCLC. Journal of Thoracic Oncology. 2020 Mar 1;15(3):324-43.
[13]Melosky B, Juergens R, McLeod D, et al. Immune checkpoint-inhibitors and chemoradiation in stage III unresectable non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2019, 134: 259-267.
[14]Frąk M, Krawczyk P, Kalinka E, et al. Molecular and clinical premises for the combination therapy consisting of radiochemotherapy and immunotherapy in non-small cell lung cancer patients[J]. Cancers, 2021, 13(6): 1222.
[15]Naidoo J, Antonia S, Wu YL, et al. Brief Report: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Unresectable Stage III EGFR-Mutant NSCLC: A Post Hoc Subgroup Analysis From PACIFIC[J]. J Thorac Oncol. 2023 May;18(5):657-663.
[16]S. Lu, L. Shen, Y. Yu, X. Ye. Management of Inoperable Locally Advanced Stage III ALK fusion Positive NSCLC: A Retrospective Multi-institutional Analysis. 2023 WCLC-EP08.02-40.
[17]Horn L, et al. J Thorac Oncol. 2019 Nov;14(11):1901-1911.
[18]Ou SI, Lee ATM, Nagasaka M. From preclinical efficacy to 2022 (36.7 months median follow -up) updated CROWN trial, lorlatinib is the preferred 1st-line treatment of advanced ALK+ NSCLC. Crit Rev Oncol Hematol. 2023 May 13;187:104019. doi: 10.1016/j.critrevonc.2023.104019. Epub ahead of print. PMID: 37187318.
[19]Kang Y, et al. Advances in Lung Cancer Driver Genes Associated With Brain Metastasis .Front Oncol. 2021 Jan 18;10:606300.
[20]周清,陸舜,李勇,等.洛拉替尼特殊不良反應管理中國專家共識[J].中國肺癌雜誌,2022,25(08):555-566.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點