吳炅教授團隊在Cancer Treat Rev發表綜述：GnRHa在絕經前HR+乳腺癌中的應用及其5-20年長期生存結局

*僅供醫學專業人士閱讀參考

本綜述深入探討了卵巢功能抑制（OFS）聯合內分泌治療的5-20年長期生存獲益、OFS的適用人群、GnRHa聯合內分泌治療基礎上新增特定CDK4/6抑制劑的應用價值、GnRHa長效製劑的便利性。

2024年5月，復旦大學附屬醫院吳炅教授團隊在《Cancer Treatment Reviews》（影響因子為11.8）發表了一篇綜述，題為《Revisiting ovarian function suppression with GnRH agonists for premenopausal women with breast cancer: Who should use and the impact on survival outcomes》，該綜述詳細回顧了絕經前HR+乳腺癌患者使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）進行卵巢功能抑制（OFS）後，在無病生存期（DFS）和總生存期（OS）方面取得的5-20年長期獲益。透過多個隨機臨床試驗證據，深入剖析了加用OFS治療的絕經前HR+早期乳腺癌患者的臨床病理學特徵，同時探討了將化療指徵這一風險因素作為OFS適用判定標準的重要性。此外，該綜述還評估了GnRHa聯合內分泌治療基礎上新增特定CDK4/6抑制劑在絕經前HR+乳腺癌患者的應用價值以及GnRHa長效製劑的優勢等問題。該綜述旨在透過闡述OFS在絕經前HR+乳腺癌治療領域的相關熱點話題，使臨床工作者能更深入地瞭解OFS的獲益人群及其對生存結局的潛在影響，以期進一步助力臨床決策。

OFS聯合AI/TAM輔助治療有效降低HR+早期復發風險，併為患者帶來5-20年長期生存獲益

絕經前早期乳腺癌患者的DFS通常較長，可能在5-20年內復發，其遠處復發風險為10%-41%[2,3]。諸如SOFT/TEXT、ASTRRA、STO-5、E-3193、ShortHER等研究入組的絕經前HR+乳腺癌患者至少伴有一個復發風險因素（如腫瘤大小>2cm、淋巴結陽性、組織學II/III級等），其結果共同證實了在內分泌治療基礎上加用OFS的長期獲益，如圖1a所示。隨訪5年時，5年DFS率為86.6%-91.1%，5年OS率為96.7%-99.4%；隨訪8年時，8年DFS率為83.2%-85.9%，8年OS率為92.1%-96.5%；隨訪12年時，12年DFS率為75.9%-80.5%，12年OS率為89.0%-90.1%；隨訪20年時，20年DFS率為67.1%-71.6%[4-10]。

圖1a. GnRHa對DFS和OS的改善

上述SOFT/TEXT研究還探討了既往化療對OFS治療獲益的影響（圖1b）。結果顯示，無論化療狀態如何，DFS的改善在長期隨訪期間持續存在，並在既往接受過化療的患者中，他莫昔芬聯合OFS相比他莫昔芬單藥治療的DFS絕對獲益改善幅度（5年：3.6%；8年：5.3%；12年：5.7%）高於未接受化療的患者（5年：0.1%；8年：3.2%；12年：2%）[4-6]。當OFS與依西美坦聯合使用時，也觀察到相似的趨勢[5-7]。

圖1b.既往化療或未化療時GnRHa對DFS和OS的改善

此外，近期一項針對25項隨機試驗（包括14,993例絕經前早期乳腺癌女性）進行的薈萃分析[1]進一步證實了OFS在降低復發風險方面的長期獲益[11]。OFS能使15年復發風險降低12.1%，死亡率降低8%。

總的來說，這些研究共同表明，在絕經前HR+早期乳腺癌輔助治療中加用2-5年OFS，即可降低患者5-20年的復發風險並改善生存，由此提高乳腺癌治癒可能性。

OFS推薦用於具有復發風險因素的絕經前HR+乳腺癌

淋巴結狀態、年齡、HER2狀態、腫瘤大小、組織學分級等臨床病理學特徵是國內外指南評定HR+乳腺癌復發風險及加用OFS的關鍵要素

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HR+乳腺癌患者的內分泌治療依據風險因素分為高危、中危和低危，中國乳腺癌指南/共識將具有任一風險因素的患者定義為中高危患者，並推薦絕經前HR+乳腺癌接受含OFS的內分泌治療[12-14]。其中《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2024年版）》[12]針對HR+乳腺癌中高危患者的定義：淋巴結陽性；腫瘤大小（pT）＞2cm；組織學II級；淋巴管內浸潤（LVI）；HER2陽性；年齡≤35歲; Ki-67增殖指數>20%；多基因檢測高危（表1）。

表1. 中國乳腺癌指南/共識（CACA、CSCO、OFS）：針對不同復發風險的定義及其治療推薦

淋巴結受累是影響復發風險的重要臨床病理學特徵。在ASTRRA（HR，0.54 vs 0.81）、ZIPP（HR，0.69 vs 0.92）和SOFT/TEXT（pN0 vs pN1–3 vs pN4+：0.69 vs 1.03 vs 0.81）研究的亞組分析中，他莫昔芬聯合OFS能同時改善淋巴結陰性或陽性患者的5年生存獲益[4,9,15]。值得注意的是，SOFT/TEXT研究中該獲益在8年時仍持續（HR，0.67 vs 0.83 vs 0.81）[6]，但在12年時，pN0、pN1和pN2–3亞組患者中OS絕對獲益分別為+0.8%、+4.3%和+5.7%[5]，可能提示淋巴結受累患者更能從OFS聯合內分泌治療中獲益。

年齡被認為是復發風險的預後因素。在Gray等教授的薈萃分析中，年齡<45歲的患者15年復發風險高於45-54歲的患者（10.9% vs 7.5%）[11]。SOFT/TEXT研究亞組分析顯示，在年齡<35歲（HR，0.68 vs 0.66）和35-39歲（HR，0.78 vs 0.68）患者中，他莫昔芬聯合OFS組相比他莫昔芬單藥組在隨訪5年和8年時的DFS獲益趨勢一致[4,6]。在ASTRRA研究中，隨訪5年時年輕患者（<35歲）的復發風險降低幅度大於較老年齡組患者（35-39歲和40-45歲）（HR，0.56 vs 0.76 vs 0.65）[9]。並且在隨訪8年時，較老年齡組中他莫昔芬聯合OFS組獲益更為明顯（0.74 vs 0.99 vs 0.50）[8]。

HER2狀態是HR+乳腺癌的另一個預後因素。在SOFT/TEXT研究中，化療佇列中HR+/HER2+乳腺癌患者在隨訪5年（HR，0.42 vs 0.88）和8年（HR，0.41 vs 0.83）時從OFS中的獲益明顯高於無HER2表達患者[4,6]。ASTRRA研究在隨訪5年時也報告了類似的觀察結果（HR，0.59 vs 0.71），但在隨訪8年時未報告這一趨勢（HR，0.95 vs 0.70），這可能是由於早期復發階段排除了HER2陽性腫瘤，從而導致事件數量較少[8,9]。ShortHER試驗的事後分析顯示，在≤45歲的年輕絕經前女性患者中，GnRHa聯合化療及曲妥珠單抗輔助治療的8年DFS率高於無GnRHa組，分別為85.2%和77.7%[16]，這也為絕經前HR+/HER2+乳腺癌患者加用OFS可改善治療獲益提供了進一步的證據。

在SOFT/TEXT和ASTRRA研究的亞組分析中評估了按腫瘤大小分層分析加用OFS的DFS獲益。在SOFT/TEXT研究中，與他莫昔芬單藥治療相比，他莫昔芬聯合OFS治療5年（<1 cm vs 1–2 cm vs 2–5 cm vs>5 cm：0.45 vs 0.76 vs 0.87 vs 1.60）和8年（≤2 cm vs >2 cm：0.62 vs 0.91）時的DFS獲益在腫瘤更小的患者中更優[4,6]。12年時，在腫瘤大小≤2 cm和>2 cm的患者中加用OFS後觀察到相似程度的OS改善（+2.4% vs +2.2%）[5]。然而，在ASTRRA研究中，在腫瘤較大（≥2cm）的情況下，觀察到他莫昔芬聯合OFS組相比他莫昔芬單藥治療具有獲益優勢（<2cm vs ≥2cm，1.17 vs 0.56）[9]。

組織學分級為2級和3級的腫瘤往往具有較高的復發風險。在SOFT/TEXT研究中，他莫昔芬聯合OFS相比他莫昔芬單藥治療在更高組織學分級腫瘤患者中顯示出更優的5年（1級 vs 2 級 vs 3 級：1.23 vs 0.67 vs 0.85）和8年（0.87 vs 0.68 vs 0.79）獲益[4,6]。然而，在12年時觀察到隨著腫瘤組織學分級增加，OS絕對獲益也更明顯（+0.3% vs +3.8% vs +4.4%）[5]。在ASTRRA研究中，在組織學分級為2級和3級的腫瘤患者中，他莫昔芬聯合OFS相比他莫昔芬單藥治療的優勢更明顯（1級 vs 2級 vs 3級：1.04 vs 0.83 vs 0.54）[9]。

瞭解早期乳腺癌的預後因素對指導治療策略至關重要。通常情況下，年輕患者、淋巴結受累以及高級別組織學分級腫瘤患者往往更容易從OFS治療中獲益，這種獲益也可以體現在HR+/HER2+乳腺癌患者中。儘管這些亞組分析按臨床病理學風險因素提供了更多關於OFS異質性效應的見解，但鑑於部分亞組的患者和事件數量相對較少，目前仍有待在更大樣本量研究中進一步探索。

具有化療指徵的絕經前中高危HR+乳腺癌應接受含GnRHa的內分泌治療

當前指南/共識推薦的輔助化療的治療指徵（表2）與考慮使用OFS治療患者的臨床病理特徵（表1）存在一致性。《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2024年版）》指出：判定未絕經的有化療指徵的中高危HR+乳腺癌患者推薦接受含GnRHa的內分泌治療；未絕經患者如決定使用AI，需同時接受GnRHa。如果考慮卵巢保護，推薦GnRHa同步化療，不影響患者生存獲益；如果不考慮卵巢保護，GnRHa同步化療和GnRHa在化療結束後序貫使用均被認可，後者更為推薦。但值得注意的是，GnRHa與化療同時給藥有助於保護患者的卵巢功能。

表2. 中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2024年版）：術後推薦輔助化療的人群

並且既往多項研究表明，具有化療指徵的患者從OFS治療中獲益明顯。在ASTRRA研究和SOFT/TEXT研究的化療佇列中，高危患者在隨訪5至8年的DFS絕對獲益幅度介於3.6%至5.7%之間[4,9]。這種絕對獲益趨勢在隨訪12年時進一步增加，達到5.7%[5]。因此，上述內容共同表明可以將具有化療指徵的風險因素作為OFS適用判定標準之一。

CDK4/6i靶向治療時代，OFS聯合內分泌治療在絕經前HR+乳腺癌中的基準地位

GnRHa聯合內分泌治療基礎上新增特定CDK4/6抑制劑或作為中高危人群標準新輔助和輔助方案

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對於絕經前HR+早期乳腺癌患者，在內分泌治療基礎上加用OFS可降低其復發風險並改善生存。並且內分泌治療聯合CDK4/6抑制劑在HR+早期乳腺癌中的治療獲益也得到了證實。NATALEE試驗是在具有復發風險[納入人群為ⅡA期：N0伴G2且高危(Ki-67增殖指數≥20%/21基因評分≥26分或其他高危基因特徵），N0伴G3，N1；ⅡB期：N0或N1；Ⅲ期)]早期HR+乳腺癌患者中進行的一項III期研究。共有5101例患者隨機接受瑞波西利聯合內分泌治療或單獨內分泌治療。兩組絕經前女性（佔總人群43.9%）均接受戈舍瑞林治療。在中位隨訪34個月時，中期分析結果顯示瑞波西利聯合組可顯著改善患者的侵襲性DFS（iDFS，HR=0.75；95%CI，0.62-0.91；P=0.0014）[18]。並且絕經前亞組分析與主要結果一致[19]，瑞波西利聯合組加用戈舍瑞林使疾病進展風險降低27.8%。該研究結果支援了瑞波西利+非甾體類AI+戈舍瑞林作為絕經前Ⅱ期或Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌復發風險患者（包括淋巴結陰性患者）的新治療選擇。

monarchE研究是在HR+高危早期乳腺癌中探索內分泌治療聯合或不聯合阿貝西利的一項III期臨床試驗。入組患者具有≥4枚淋巴結陽性；或1~3枚淋巴結陽性，且至少滿足以下一項：腫瘤≥5 cm，組織學分級為3，或Ki-67≥20%。絕經前患者佔總人群的43.5%。對於絕經前患者，阿貝西利聯合內分泌治療相比單獨內分泌治療的3年iDFS和DRFS率絕對獲益分別為5.7%和4.4%。不同絕經狀態下的治療獲益保持一致，絕經前患者的治療獲益在數值上更具優勢[20]。

ADAPTcycle研究探討了新輔助內分泌治療聯合瑞波西利與化療聯合內分泌治療在中危早期乳腺癌患者（N0-1疾病復發評分>25且內分泌治療後Ki-67≤10%或N2–3疾病復發評分≤25，基於Oncotype DX）中的療效差異[21]。所有絕經前患者（≤50歲）均接受他莫昔芬、他莫昔芬+OFS或AI+OFS治療。無論復發評分如何，與他莫昔芬單藥治療（37.6%）相比，OFS聯合他莫昔芬（65.0%）或AI（76.5%）能夠改善早期乳腺癌患者對術前短期內分泌治療的反應。

在NATALEE、monarchE和ADAPTcycle試驗中，觀察到具有不同復發風險特徵的絕經前患者中，有相當大比例接受了GnRHa治療。這些研究共同強調了在GnRHa聯合內分泌治療基礎上新增特定CDK4/6抑制劑治療絕經前早期乳腺癌患者的重要性。值得一提的是，在入組人群方面，相比monarchE僅包括淋巴結陽性患者，NATALEE研究納入的人群更廣泛，幾乎包含所有ⅡA到ⅢC期患者，其中納入的N0患者佔比達到28.1%[18]。因此，《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2024年版）》[14]建議，GnRHa聯合內分泌治療基礎上新增特定CDK4/6抑制劑的HR+絕經前乳腺癌獲益人群包括：淋巴結陽性，淋巴結陰性且滿足任一條件［G3，G2伴Ki-67增殖指數≥20%，G2伴多基因檢測（21基因評分、Prosigna PAM50、MammaPrint、EndoPredict）高危］。

CDK4/6抑制劑時代：OFS在絕經前HR+晚期乳腺癌治療中的重要價值

既往多項研究已經證實OFS聯合內分泌治療在絕經前HR+晚期或轉移性乳腺癌患者中的獲益。基於這一觀點，並隨著CDK4/6抑制劑的廣泛應用，在GnRHa聯合內分泌治療基礎上新增特定CDK4/6抑制劑治療或成為絕經前HR+晚期乳腺癌的重要決策。在MONALEESA-7研究中，所有絕經前或圍絕經期HR+晚期乳腺癌患者均接受戈舍瑞林聯合內分泌治療。同樣，在MONARCH-2研究中，絕經前HR+晚期乳腺癌患者接受GnRHa（如戈舍瑞林）聯合氟維司群（伴或不伴阿貝西利）治療。PALOMA-3研究的一項獨立亞組分析顯示，哌柏西利+氟維司群+戈舍瑞林治療可使絕經前女性獲得良好療效。並且儘管加用了戈舍瑞林，絕經前女性的安全性特徵與絕經後女性相似。這些研究表明，在CDK4/6抑制劑等新型療法可供選擇的當下，GnRHa依然是絕經前HR+晚期乳腺癌患者不可或缺的治療組成部分。

GnRHa長效製劑：便捷新選擇，療效和安全性非劣於短效製劑

GnRHa長效製劑提供了更方便的選擇，其給藥頻率更低，可能提高患者的依從性。表3總結了在兩種製劑之間進行的非劣效性研究。

表3. 絕經前患者中使用GnRHa的非劣效性研究

多項研究表明，戈舍瑞林3個月劑型非劣效於1個月劑型。Masuda等教授發現在早期乳腺癌患者中，戈舍瑞林3個月和1個月劑型治療的前24周內雌二醇（E2）的曲線下面積相似（18.32 pg/mL/周vs 18.95 pg/mL/周）[22]，兩組均有效抑制了血清E2和FSH水平。另外，Noguchi等教授的研究顯示，戈舍瑞林3個月和1個月劑型治療晚期乳腺癌的6個月PFS率相似（61.5% vs 60.2%）[23]，表明兩種劑型之間具有非劣效性。並且3個月劑型組第24周的血清E2抑制水平在數值上較低。在中國（E2抑制，99.0% vs 92.7%）[24]和埃及（隨訪21個月的DFS率，86.2% vs 87.1%；P=0.71）[25]進行的回顧性研究中，戈舍瑞林3個月和1個月劑型組之間也達到了相似的非劣效性結果。

總體而言，GnRHa長效製劑不影響E2抑制效果，其安全性特徵與短效製劑相似，潮熱、抑鬱、失眠、疲乏和陰道乾燥的發生率沒有差異。注射部位反應在接受亮丙瑞林6個月劑型患者中更常見。GnRHa長效製劑有效減少了COVID-19期間的患者就診頻率。中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南建議，在大流行期間需要OFS進行術後輔助治療的高危患者可使用GnRHa長效製劑。同樣，歐洲醫學腫瘤學會-歐洲腫瘤學會（ESO-ESMO）指南建議，如果每月給藥不可行或患者無意願時，可以根據具體情況考慮使用GnRHa長效製劑。

總 結

中國乳腺癌患者發病年齡較輕，60%的女性患者在診斷時為絕經前[14]。相比絕經後乳腺癌，絕經前乳腺癌更具侵襲性，其復發風險較高且預後更差[26]。大量循證證據表明，單用OFS和加用OFS均可降低絕經前乳腺癌的復發風險並改善生存。且有資料顯示，加用OFS最長可實現絕經前HR+早期乳腺癌20年左右的生存獲益[4-7]。中國乳腺癌指南/共識推薦具有任一風險因素（淋巴結陽性；pT＞2cm；組織學II級；淋巴管內浸潤（LVI）；HER2陽性；年齡≤35歲; Ki-67增殖指數>20%；多基因檢測高危）的絕經前HR+早期乳腺癌患者應接受含OFS的內分泌治療。並且在GnRHa聯合內分泌治療基礎上新增特定CDK4/6抑制劑治療能進一步提升絕經前中高危HR+乳腺癌患者的生存獲益，這不僅成功解答了在CDK4/6抑制劑聯合內分泌治療方案中是否需要加用OFS的疑問，也為最佳化臨床治療決策提供了有力支援。另外值得關注的是，GnRHa長效製劑的應用更具便捷性，且療效和安全性均得到保證，或成為患者優選方案。

展望未來，期待更多絕經前HR+乳腺癌能夠獲益於GnRHa治療，有效降低疾病復發風險，並獲得長期生存獲益，這不僅極大提高了患者的治癒可能性，並將助力《“健康中國2030”規劃綱要》提出的在2030年將總體癌症5年生存率進一步提高15%這一巨集偉目標的實現。

專家簡介

吳 炅 教授

復旦大學附屬腫瘤醫院 常務副院長 主任醫師 博士生導師

藥物臨床試驗機構主任

中國抗癌協會乳腺癌專業委員會主任委員

中國醫師協會外科醫師分會乳腺外科醫師專委會副主任委員

中國醫師協會腫瘤醫師分會副主任委員

中華醫學會腫瘤學分會常委

上海市防癌抗癌基金會理事會監事長

上海市抗癌協會第九屆理事會常務理事

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參考文獻：

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