在一起 成就治癒 | 胡成平教授解讀：基因圖譜揭示中國ALK+NSCLC臨床特徵，RWS鞏固阿來替尼優選地位
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靶向治療是（NSCLC）精準醫療的重大進展，尤其改變了表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變及某些罕見突變患者的治療格局。酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物的問世，針對“鑽石突變”的ALK-TKI，開啟了治療新篇章，顯著延長了患者生存期[1]，標誌著肺癌治療領域的重大飛躍。
精準醫療的核心在於“知己知彼”，確保靶向治療的成功關鍵在於精確識別攜帶相應靶向突變的患者群體。因此，臨床醫生需細緻剖析患者個體特徵，針對性地部署基因檢測，這是啟動靶向藥物治療的基石步驟。近年來，大量基因組學研究聚焦於描繪中國NSCLC患者的基因突變圖譜。醫學界頻道特邀中南大學湘雅醫院胡成平教授，共同探討ALK靶向療法在中國NSCLC治療領域的應用潛力與現狀。
ALK在肺癌中突變頻率約4%-6%
“鑽石突變”名副其實
隨著基因檢測技術的快速發展，近年來對患者整體人群開展的基因圖譜分析所採用的檢測手段也逐漸從既往的免疫組化（IHC）等方法過渡到二代測序（NGS），分析所得出的資訊廣度和深度也顯著增加，能夠更好地反映特定實體腫瘤的基因突變詳情。
2016年復旦大學附屬腫瘤醫院團隊在《Oncotarget》上，發表了一項對1770例手術切除NSCLC樣本（1305例為肺腺癌）的回顧性分析，採用的測序方法仍為IHC法，研究主要評估NSCLC整體人群中，MET 14號外顯子跳躍突變的發生頻率（1.3%）。分析結果同時顯示，EGFR、KRAS和ALK仍為NSCLC患者中最常見的三種突變，佔比在整體人群中分別為50.3%、6.7%和4.3%，這三種突變在不吸菸的肺腺癌患者中的佔比則為74.5%、3.7%和6%（圖1）[2]。
圖1 1770例NSCLC患者（左）和905例不吸菸肺腺癌患者（右）的基因突變情況
檢出ALK突變的肺腺癌患者，整體更為年輕（60歲以下佔67.1%），女性（佔62.9%）及不吸菸（佔77.1%）佔比較高，胡成平教授指出，這與既往各項研究報告的患者特徵相符，也可以作為臨床重點檢測ALK突變人群的方向。
2020年河北大學附屬醫院、石家莊市第一醫院團隊共同在《Scientific Reports》上發表的另一項針對NSCLC整體人群的基因圖譜分析中，測序方法升級為NGS（450基因Panel），共納入335例患者（286例為肺腺癌），分析的371例樣本多數為原發瘤灶（297例）。測序結果顯示，中國NSCLC人群突變率最高的兩大基因是EGFR（55%）和TP53（62%），此外KRAS（11%）、PIK3CA（9%）、ALK（6%）等基因突變頻率也較高（圖2）。
圖2 335例NSCLC患者整體的基因突變圖譜
而分別對腺癌、鱗癌患者展開分析時，腺癌中最常見的基因突變為：EGFR（60%）、TP53（57%）、KRAS（13%）、PIK3CA（7%）、ALK（7%），鱗癌中則為：TP53（87%）、PIK3CA（43%）、CDKN2A（20%）、KMT2D（20%）、EGFR（17%）。ALK突變雖然是研究中發現的突變頻率最高的重排/融合基因，但基本不見於鱗癌患者[3]。
胡成平教授總結道，上述兩項研究反映了中國NSCLC患者整體人群中的ALK等敏感基因突變情況，以及與攜帶ALK突變有關的一些患者基線特徵，對精準檢測、使用ALK-TKI靶向治療都有一定的指導價值。
探究不同ALK-TKI療效差異：
人種因素的影響與考量
在肺癌的全球圖景中，亞洲與西方患者表現出明顯的流行病學差異，這些差異也延伸到了靶向治療的反應上，強調了在評估療效時考慮地域特異的必要性。在探討ALK-TKI這一快速進展的治療領域時，中國及其他亞洲國家的肺癌患者面對著多樣化的治療選項，深入瞭解ALK-TKI在亞裔患者中的獨特效益變得尤為重要。因此，臨床決策中思考的焦點不僅要放在廣泛人群的治療成效上，更要細緻入微地探索和確認針對亞裔肺癌患者的個性化治療效益，以促進更加精準和高效的醫療決策。
胡成平教授就不同ALK-TKI對不同人種的療效差異介紹道*，PROFILE 1014研究中[4]，亞組分析表明克唑替尼較化療降低了亞裔患者56%疾病進展或死亡風險，降低了非亞裔患者47%疾病進展或死亡風險，亞裔患者和非亞裔患者無進展生存期（PFS）HR分別為0.44（95%CI：0.30-0.65）和0.53（95%CI：0.36-0.76）；ASCEND-4研究亞組分析顯示[5]，二代TKI塞瑞替尼較化療延長亞太、歐洲和南美患者的PFS，但相較於南美患者，塞瑞替尼對亞太和歐洲患者獲益更多，PFS HR分別為：0.60（亞太）、0.54（南美）、0.65（南美）；eXalt3研究表明[6]，恩沙替尼較克唑替尼療效顯著，且在亞組分析中，恩沙替尼的亞裔患者較非亞裔患者獲益更多，亞裔 vs非亞裔患者的PFS HR分別為0.32vs 0.61；ALTA-1L研究亞組分析顯示[7]，布格替尼較克唑替尼顯著延長亞裔患者與非亞裔患者的PFS，且對於亞裔患者，布格替尼顯著降低的疾病進展或死亡風險達65%。三代ALK-TKI方面，CROWN研究主要終點資料——BICR評估的PFS顯示，洛拉替尼用於亞洲和非亞洲患者的HR值分別為0.47和0.19[8]；近期在ASCO上更新的五年隨訪結果顯示，研究者評估的亞洲和非亞洲患者PFS HR分別為0.23和0.19[9]。
（*非頭對頭研究且部分資料為亞組分析，各研究間HR值無法進行直接對比）
從上述ALK-TKI的關鍵臨床研究可知，不同ALK-TKI藥物在不同人種中的療效表現存在差異，胡成平教授認為，這些差異可能源於遺傳多型性、表觀遺傳學改變以及生活方式等因素，影響著藥物的代謝、分佈及作用效果。例如，某些ALK-TKI在亞洲人群中的響應率和無進展生存期相較於其他族群可能更為樂觀，這提示我們在臨床實踐中需考慮患者的人種背景，進行更加個性化和精準的治療選擇。
真實世界：阿來替尼展現卓越療效
亞裔ALK+ NSCLC患者的希望之光
對於中國患者而言，亞裔群體的治療成效始終是核心關切所在。在所有ALK-TKI中，阿來替尼較早就已專門針對亞洲人群開展III期研究。ALESIA研究結果顯示，阿來替尼組患者中位PFS相較於克唑替尼組顯著延長超30個月（41.6個月 vs 11.1個月）（HR：0.33，95%CI：0.23-0.49），且5年OS率提高約10%左右（66.4% vs 56.0%）[10]。該隨機對照研究的參與者均為亞裔患者，確保了研究結論能高度代表亞裔，特別是中國患者群體的治療反應，為其提供了極富指導意義的臨床參照，凸顯了阿來替尼對亞裔患者群體的顯著生存獲益及適用性。
阿來替尼的突出療效已在ALESIA、ALEX等臨床試驗中獲得驗證，然而，真實世界的患者情況更為複雜多變，挑戰著其療效的普遍性。對此，胡成平教授指出，迄今開展的一系列真實世界研究（RWS）均證實阿來替尼能在多樣化的患者群體中持續展現良好療效，與隨機對照試驗（RCT）結果相呼應，強調了其在真實世界應用中的有效性。2020年世界肺癌大會（WCLC）上有一項關於阿來替尼在中國真實世界初治或經治患者中的療效的研究報告[11]，資料顯示，阿來替尼在初治患者中的客觀緩解率（ORR）接近90%，與ALESIA研究結果相似。值得注意的是，即便是在經歷過治療的患者中，阿來替尼仍展現出超過75%的ORR，部分患者實現完全緩解（CR），表明其在真實世界應用中能複製RCT的積極療效。2022年在International Journal Of Cancer期刊發表的中國資料[12]，再次驗證阿來替尼在亞裔人群中的突破性療效，該研究回顧性分析2018年6月至2020年6月就診於上海市肺科醫院和上海市胸科醫院的127例轉移/復發或不可切除ALK陽性NSCLC患者的臨床資料，結果顯示，阿來替尼在總體人群中，1年與2年PFS率分別為77.4%和68.3%，即使包含後線治療患者，1年或2年PFS率在數值上仍高於ALEX研究，證實了阿來替尼在真實世界中展現的生存獲益。
胡成平教授認為，阿來替尼的真實世界研究聚焦於中國人群，深刻洞察到不同種族在藥物代謝特性、不良反應頻次與強度上的顯著區別。考慮到亞裔患者可能相比高加索人種展現出更低的藥物耐受水平，真實世界研究提供的資料顯得尤為珍貴，它緊密貼合我國患者的實際情況，極大地增強了對中國患者藥物反應預測的準確性。
小結與展望
“鑽石突變”ALK突變約佔我國肺腺癌患者的4-6%，患者有相對明顯的基線特徵，便於臨床針對性開展基因檢測。而以精準檢測為靶向治療鋪路，讓患者儘量用上ALK-TKI靶向藥，是改善患者預後的關鍵。在未來ALK通路的臨床治療中，“2+x”模式仍將扮演重要角色，阿來替尼則作為一線優選被國內外各大權威指南一致推薦。
胡成平教授強調了深入探究人種差異背後的生物學機制的重要性，不僅對於最佳化現有治療方案、提升治療效果至關重要，也是推動腫瘤精準醫療向前發展的一大步。未來，透過多中心、跨人種的臨床研究，可以期待獲得更全面的資料支援，從而為全球ALK陽性肺癌患者提供更加精細化、高效且安全的治療策略。
專家簡介
胡成平 教授
中南大學湘雅醫院首席專家
一級主任醫師、首屆湘雅名醫、博士/後導師
中南大學湘雅醫院呼吸內科教授
國務院特殊津貼（GWYTSJT）專家
中南大學湘雅醫院肺癌診療中心主任
中國抗癌協會肺癌專業委員會常委
中華醫學會呼吸病學分會常委
中國醫師協會呼吸醫師分會常委
全國三八紅旗手
中國醫師獎、中國呼吸醫師獎獲得者
曾任湖南省抗癌協會肺癌專業委員會主委
曾任湖南省醫學會呼吸分會主任
曾任湖南省醫師協會呼吸醫師分會會長
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參考文獻：
[1] Mok T, Camidge D R, Gadgeel S M, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of Oncology, 2020, 31(8): 1056-1064.
[2] Zheng D, Wang R, Ye T, et al. MET exon 14 skipping defines a unique molecular class of non-small cell lung cancer[J]. Oncotarget, 2016, 7(27): 41691.
[3] Shang Y, Li X, Liu W, et al. Comprehensive genomic profile of Chinese lung cancer patients and mutation characteristics of individuals resistant to icotinib/gefitinib[J]. Scientific Reports, 2020, 10(1): 1-16.
[4] Solomon BJ, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23)2167-77.
[5] Soria JC, et al. First-line ceritinib versus platinum-based chemotherapy in advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (ASCEND-4): a randomised, open-label, phase 3 study.Lancet. 2017;389(10072)917-929.
[6] Horn L, et al. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11)1617-1625.
[7] Ahn MJ, et al. Efficacy and Safety of Brigatinib Compared With Crizotinib in Asian vs. Non-Asian Patients With Locally Advanced or Metastatic ALK-Inhibitor-Naive ALK+ Non-Small Cell Lung Cancer: Final Results From the Phase III ALTA-1L Study. Clin Lung Cancer.2022 Dec;23(8):720-730.
[8] Shaw AT, et al. First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2020
[9] Benjamin J. Solomon, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-naïve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO LBA8503.
[10] Zhou C, et al. Annals of Oncology (2022) 33 (suppl_9): S1560-S1597.
[11] X. Yang, et al. Alectinib in patients with ALK-positive advanced non-small cell lung cancer as first-line or sequential treatment in China. 2020 WCLC Abstract 2487.
[12] Su C, Zhou J, Qiang H, et al. Special issue "The advance of solid tumor research in China": Real-world clinical outcomes of alectinib for advanced nonsmall-cell lung cancer patients with ALK fusion in China[J]. Int J Cancer, 2023, 152(1):15-23.
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