警惕！肺癌患者免疫治療3天后呼衰而死……是病情惡化？還是不良反應？
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超進展怎麼判斷？看完這篇就知道了！
一名66歲的男性[1]，無吸菸史，被診斷為右下葉肺多形性癌，並轉移到腦、肺、胸膜和縱膈淋巴結。免疫組化（IHC）顯示，PD-L1的表達在90%的細胞上呈陽性。隨後接受PD-L1單抗治療。
然而，PD-L1單抗治療三天後，患者出現心動過速、低血壓、呼吸衰竭的表現。患者入院時的影像學檢查結果 （圖1） 和免疫治療3天后的影像學檢查結果如下 （圖2） ：
從圖1可看出，入院時，患者尚無胸腔積液和心臟擴大，且心臟超聲心動圖 （UCG） 顯示除少量心包積液外無其他異常。
免疫治療3天后 （圖2） ，X光顯示心臟輕度腫大，超聲心動圖顯示心包積液明顯增多。胸部CT顯示舊的病變尺寸增加，雙側磨玻璃樣變且出現左側胸腔積液。
PD-L1單抗治療的第13天，患者因呼吸衰竭而死亡。
屍檢顯示，雙側肺部有廣泛轉移灶，癌性心包炎導致心臟填塞，在肝臟和膈肌均發現新發轉移灶。
究竟是患者本身病情惡化，還是免疫治療後出現超進展 （HPD） 呢？
如何定義免疫治療超進展？
免疫治療是抗腫瘤治療冉冉升起的新星。患者接受免疫檢查點抑制劑 （ICIs） 療後出現疾病快速進展的現象就是HPD。HPD最早在2016年被報道，一例 （NSCLC） 接受PD-1抑制劑治療後發生“疾病爆發”[2]。
近幾年，PD-1/PD-L1抑制劑為代表的ICIs在腫瘤治療中應用越來越廣[3]。而免疫治療後可能發生的HPD也漸漸引起臨床醫生的重視。
目前對於HPD尚無統一標準，其評價標準主要基於以下3個引數：
腫瘤生長速率 （TGR） ;
腫瘤生長動力學 （TGK） ;
治療失敗時間 （TTF） [4]。
目前比較公認的是Kato [5] 等提出的定義：
免疫治療中，腫瘤進展時間＜2個月；
腫瘤負荷相比於基線期增長超過50%；
免疫治療後腫瘤生長速度超過之前速度2倍以上。
與免疫治療超進展相關的5大因素
目前已證實，免疫治療超進展的發生與5大因素密切相關，您知道是哪些嗎？
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HPD如何判斷？關鍵看這幾點！
在使用免疫檢查點抑制劑進行治療後，各種癌症可能出現的潛在結局有多種，除了超進展，還有假性進展、持久反應、分離反應等。其中與超進展非常容易混淆的則是假性進展。
研究顯示，各種型別的腫瘤都有假性進展的報道，但其發生率從未超過使用免疫腫瘤藥物治療的患者的10%[6]。
隨著時間推移，使用免疫檢查點抑制劑治療各種癌症的潛在結局（Adashek JJ,et al.2020）
▌假性進展[7,8]:
在接受免疫治療後，部分患者出現免疫相關反應。如腫瘤病灶初始大小增大或新病灶出現，隨後腫瘤負荷減輕等現象，這些變化可經活檢證實為壞死或炎性細胞浸潤或者X線掃描確認，這種非傳統的臨床反應被認為是假性進展。假性進展被定義為同一治療方法的初始進展後的客觀反應[9]，而超進展則被報道為免疫治療開始後腫瘤生長的意外加速[10]。
▌假性進展的機制：
T細胞被腫瘤細胞或抗原呈遞細胞呈遞的PD-L1和CTLA-4滅活；
T細胞在使用抗PD-1/PD-L1/CTLA-4等免疫檢查點抑制劑後被重新啟用；
活化的T細胞滲入腫瘤病灶並殺死腫瘤細胞；
腫瘤細胞死亡釋放的抗原吸引更多浸潤的炎症細胞；
腫瘤組織萎縮可引起區域性病變的血管撕裂和出血；
炎症反應和出血引起病變水腫；
死亡腫瘤細胞的壞死副產物不能立即被吸收並積聚在區域性區域病變中。
▌病理活檢結果：
免疫細胞如細胞毒性T淋巴細胞等對腫瘤細胞的炎症浸潤、水腫、壞死，同時較少伴有臨床症狀。
▌影像學檢查結果：
相比於活檢，影像學隨訪是評估假性進展的更常見方法；初期，炎性細胞的浸潤、出血、水腫和壞死在影像學評估中擴大了病變，病灶持續性增大；一定時間後 （約8個週期） ，腫瘤大小顯著下降並持續減少，隨後保持穩定。
小結
HPD存在於多種腫瘤型別中，是ICI時代的一種罕見現象，更是挑釁現象。免疫檢查點抑制劑的使用的確為許多癌症患者帶來了生的希望，但同時也給另一群人帶來了毀滅性的打擊——HPD的發生通常意味著更快速度的疾病進展、更短的生存預後，這對於醫生和患者來說都是一個挑戰。免疫治療超進展是需要被正視的客觀問題，但不應當讓它成為掣肘免疫治療應用的原因，因此，我們期待進一步闡明相關機制並提出解決方案，為患者提供更好的幫助。
參考文獻：
[1]Oguri T,et al.A case of hyperprogressive disease following atezolizumab therapy for pulmonary pleomorphic carcinoma with epidermal growth factor receptor mutation.Respir Med Case Rep.2021;33:101405.
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[3]Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,et al.Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer.N Engl J Med.2012;366(26):2443-2454.doi:10.1056/NEJMoa1200690
[4]Kas B,Talbot H,Ferrara R,et al.Clarification of Definitions of Hyperprogressive Disease During Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer.JAMA Oncol.2020;6(7):1039-1046.doi:10.1001/jamaoncol.2020.1634
[5]Chubachi S,Yasuda H,Irie H,et al.A Case of Non-Small Cell Lung Cancer with Possible"Disease Flare"on Nivolumab Treatment.Case Rep Oncol Med.2016;2016:1075641.doi:10.1155/2016/1075641
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[7]Jia W,Gao Q,Han A,Zhu H,Yu J.The potential mechanism,recognition and clinical significance of tumor pseudoprogression after immunotherapy.Cancer Biol Med.2019;16(4):655-670.doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0144
[8]Frelaut M,du Rusquec P,de Moura A,Le Tourneau C,Borcoman E.Pseudoprogression and Hyperprogression as New Forms of Response to Immunotherapy.BioDrugs.2020;34(4):463-476.doi:10.1007/s40259-020-00425-y
[9]Wolchok JD,Hoos A,O’Day S,Weber JS,Hamid O,LebbéC,et al.Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors:immune-related response criteria.Clin Cancer Res.2009;15:7412–20.https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-09-1624.
[10]Champiat S,Dercle L,Ammari S,Massard C,Hollebecque A,Postel-Vinay S,et al.Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1.Clin Cancer Res.2017;23:1920–8.https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-1741.
責任編輯：Sheep
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