T2DM合併心血管疾病如何管理？GLP-1RA成為有力武器！

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從指南到臨床，從機制到應用，深度剖析~

我國糖尿病患者數量龐大，增長迅猛。疾病（CVD）是糖尿病最重要的併發症之一。據估算，我國糖尿病患者CVD死亡風險是一般人群的1.90~2.26倍，每年約有50萬例CVD死亡事件可歸因於糖尿病[1]。

面對這一嚴峻形勢，僅靠傳統的降糖治療已不足以滿足糖尿病患者在改善心血管結局方面的需求，治療策略需要向更為全面和深入的方向發展，以期為糖尿病患者提供有效的心血管保護，改善臨床結局。

基於此，醫學界特邀北京安貞醫院內分泌科陶紅教授為我們進行分享——

2型糖尿病（T2DM）合併CVD的危險因素有哪些？

臨床有哪些管理手段？

各大指南如何推薦？

新興藥物將怎樣“發力”？

一起來看看吧！

求本溯源，T2DM患者心血管疾病危險因素有哪些？

糖尿病患者的CVD主要包括動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）和心力衰竭（HF）、、心臟瓣膜病等，其中ASCVD包括冠心病、腦血管疾病和周圍血管疾病。

陶紅教授指出，T2DM患者的心血管結局受到多種因素的影響，主要包括：

• 血糖控制不佳：長期高血糖會加速動脈粥樣硬化的程序，從而加劇心血管不良結局。

• ：高血壓是T2DM患者微血管和大血管併發症的主要危險因素，尤其在其他危險因素同時存在時[2]。

• 血脂異常：進一步增加微血管和大血管併發症的風險，是T2DM患者ASCVD發生率增加的重要危險因素[3,4]。

• 肥胖：特別是腹型肥胖，透過促進高血壓、血脂異常、炎症反應等因素增加T2DM患者的CVD風險。

• 胰島素抵抗：使血脂、血壓升高，引起血管內皮細胞損傷，加速動脈粥樣硬化的形成。

• 生活方式因素：包括吸菸、過量飲酒、身體活動不足和不健康的飲食，都會促進T2DM及CVD的發生發展。

既往在接受降壓、降脂、抗栓等常規治療的情況下，合併糖尿病的患者仍有很高的殘餘心血管風險[5]，提示其治療仍需進一步改善。對此，陶虹教授指出：“應從多重危險因素入手進行綜合管理，應用合理有效的治療手段，制定個性化方案，提高患者血糖達標率的同時，降低心血管疾病風險，改善生活質量。”

循證指南，T2DM合併CVD如何進行臨床管理？

陶虹教授認為，對於這類患者，應做到早期血糖控制達標並且長期維持，同時全面管理好其他心血管危險因素，具體措施包括生活方式干預、降壓、調脂、抗血小板治療等[6]。

其中血糖達標的重要性毋庸置疑。而降糖藥物的選擇次序，則應貫徹以心血管獲益、其次安全為原則。

目前臨床上主要採取獨立於降糖的心血管風險控制策略：

• 國內外多部權威指南[1,7,8]均推薦，對於合併ASCVD或心血管風險高危的T2DM患者，無論基線糖化血紅蛋白（HbA1c）如何、無論HbA1c是否達標、無論是否已應用其他降糖藥物，推薦優先使用具有ASCVD獲益證據的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）或鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）；

• 對於沒有GLP-1RA和（或）SGLT-2i強適應證的T2DM患者，二甲雙胍可以作為常規的一線降糖藥物；

• 因臨床治療需優先使用GLP-1RA和（或）SGLT-2i時，二甲雙胍可作為首選的聯合降糖藥物[9]；

• 其他降糖藥物可根據血糖控制的目標需求進行個體化地應用。

降糖護“心”，創新藥物GLP-1RA如何發揮作用？

多項研究表明，GLP-1RA可顯著改善T2DM患者CVD的發生風險和死亡風險，具有良好心血管保護作用，尤其能降低ASCVD風險。正如陶紅教授所言：“GLP-1RA應用從單純降糖逐漸發展到T2DM合併CVD治療，為T2DM患者的綜合管理帶來新思路。”

隨後，陶紅教授針對GLP-1RA的作用機制展開了介紹。GLP-1RA可以與廣泛表達於包括心血管系統在內的各組織和器官的GLP-1受體結合，增強葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，增加肌肉組織對葡萄糖的攝取，減少肝糖原輸出，延緩胃排空，從而發揮降糖作用。其對心血管的保護作用則是透過多種效果協同，包括降糖、降壓、降低小而密水平、減重、減輕氧化應激、改善內皮細胞功能、抗血小板、抑制炎症反應、降低斑塊破裂風險，從而達到抗動脈硬化的作用[10]。

多項研究證明，合併有冠狀動脈疾病的糖尿病患者，其心血管預後更差[11-15]。其中合併阻塞性冠狀動脈疾病（CAD）的這類患者冠脈病變更加嚴重，臨床上往往需要行包括冠狀動脈搭橋術（CABG）在內的冠狀動脈血運重建術治療，術後需繼續控制血糖、血壓和血脂等多個危險因素達標以減少心血管終點事件。關於冠心病血運重建術後患者的大規模臨床研究中，上述危險因素的達標率分別為18％、23％和8％。“出乎意料的低達標率表明了CAD患者心血管危險因素綜合管理的難度。”陶紅教授指出。

既然GLP-1RA有上述多重獲益機制，治療T2DM合併CAD患者將會有怎樣的臨床效果呢？陶紅教授繼而以本院開展的一項隨機對照研究[16]為例進行了講解。

• 該研究納入了院內153例冠心病已行CABG的T2DM患者，起始GLP-1RA治療前後對HbA1c、空腹血糖、體質量、血壓血脂等資料進行統計分析。研究發現，24周時，觀察組HbA1c下降0.9%，體質量減輕4.2kg，收縮壓降低4.3mmHg，舒張壓、血脂也有改善趨勢。

陶紅教授評論：“這項研究證實GLP-1RA治療T2DM合併CAD行CABG手術後患者，可以顯著改善血糖，減輕體質量，並透過其多效性作用，對血壓、血脂也有改善作用，可綜合干預多個ASCVD危險因素，可能有助於提高危險因素綜合達標率。當然，未來基於中國患者的大樣本、更長時間的隨訪研究，可能獲得GLP-1RA長期應用能否改善T2DM患者心血管最終結局的有力證據。”

安全降糖，聚乙二醇洛塞那肽在實踐中行之有效

薈萃分析[17]結果顯示，GLP-1RA可降低主要心血管不良事件（MACE）風險12%，降低心血管死亡風險12%，分別降低卒中、心梗風險16%和9%，多個終點取得一致獲益，體現出該類藥物可能存在類效應。

目前已有多款GLP-1RA類藥物在我國批准上市，包括短效、長效以及超長效（周製劑）等不同型別，其中聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxe，以下簡稱：洛塞那肽）是全球首款PEG化的長效降糖藥物，也是我國首個自主研發的GLP-1RA周製劑。

一項涵蓋了54項隨機對照試驗、23209名患者、18種GLP-1RA治療方案的META分析結果顯示[18]，洛塞那肽降低HbA1c的能力與艾塞那肽、度拉糖肽、利拉魯肽等類似，且在低血糖發生率方面具有優勢[18,19]。基於循證證據，洛塞那肽被推薦作為成人T2DM患者的單一療法或與口服降糖藥或基礎胰島素聯合 療法使用[19]。

陶紅教授分享了一例臨床真實病例：“我們曾在門診中接診過一位有房顫手術史的中年男性T2DM患者，他的血管狹窄達到49%，在接受洛塞那肽結合生活方式干預治療後，這位患者表現出極佳的耐受性，沒有出現心率增快或胃腸道不良反應，一年後體重從80kg降至72kg，HbA1c從就診時的7.5%降至6.0%，血脂和血壓也得到了有效控制，冠狀動脈粥樣硬化病變也並未進展。目前，該患者仍在繼續使用洛塞那肽，預期長期治療將為他帶來心血管方面的顯著益處。”

最後，陶紅教授強調：“臨床上洛塞那肽的不良反應主要表現為噁心、嘔吐、腹瀉等，大多治療3-4周逐漸緩解。作為長效製劑，每週只需注射一次，無需劑量滴定，注射1小時即可起效，在院內就可觀察藥物的降糖療效；可以與多種口服藥物藥物或胰島素聯合應用，可使胰島素應用劑量減少20-30%，在門診治療中顯示出良好的耐受性和穩定的血糖控制效果，部分患者在接受治療後還觀察到了體重下降、血壓和血脂水平改善。這些積極的效果使得洛塞那肽在臨床實踐中逐漸受到醫生和患者的歡迎。”

小結

對於T2DM合併CVD患者，應從多重危險因素及疾病發生後的治療等方面進行綜合管理。以心血管獲益/安全為原則，進行降糖藥物的選擇。GLP-1RA因多重獲益機制，被國內外多項指南推薦作為CVD或高危T2DM患者的首選藥物。聚乙二醇洛塞那肽作為我國首款原研的GLP-1RA周製劑，不良反應發生率低，可安全平穩降糖[19]。

參考文獻

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“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”