雙靶出擊，肺癌退縮 | 臥床患者1個月達PR
*僅供醫學專業人士閱讀參考
一線迅速啟用達拉非尼+曲美替尼，助力晚期肺癌患者再獲生機。
GLOBOCAN統計資料顯示，肺癌是全球癌症相關死亡的主要原因之一，2020年，全球約有180萬人因肺癌而死亡[1]，肺癌的異質性和驅動基因的多樣性使得每個患者的病情和預後都不同。在非小細胞肺癌（NSCLC）的眾多驅動基因中，BRAF基因的突變率相對較低，約為1.5%-3.5%。其中，V600E突變是BRAF基因中最常見的突變型別，約佔據了所有BRAF突變的50%[2-3]。BRAF突變與腫瘤的不良預後相關，攜帶BRAF V600突變的NSCLC患者總生存期（OS）明顯短於野生型患者。
對於攜帶BRAF突變的NSCLC患者，化療或免疫治療的效果往往有限。相比之下，靶向治療展現出了更加卓越的療效和應用前景。尤其是達拉非尼和曲美替尼的雙靶治療方案，已被證實具有較高的客觀緩解率（ORR）和中位無進展生存期（PFS），也突破了以往治療所能達到的生存高度[4-6]。令人振奮的是，2022年3月，達拉非尼和曲美替尼雙靶治療在中國獲批了肺癌適應證，為BRAF突變晚期NSCLC患者提供了更精準、更有效的治療途徑，給這類患者帶來了全新的希望。本期“少靶實戰薈”將分享一例BRAF V600E突變晚期肺腺癌患者接受雙靶方案的診療經過，並深入探討這一聯合治療方案對於BRAF突變NSCLC人群的優勢何在。該病例由南華大學附屬長沙中心醫院彭甘霖醫師提供，特邀南華大學附屬長沙中心醫院曾曉媛教授進行點評。
病例簡介
➤基本情況
基本資訊：女，59歲
初診時間：2023年4月5日
初診主訴：胸悶、氣促3天
現病史：患者3天前無明顯誘因出現胸悶、氣促，活動後尤甚，無喘息，能平臥。遂來我院就診，完善胸部增強CT檢查後，以“肺部佔位查因”入院。患者自起病以來，精神、食慾欠佳，夜間睡眠較差，大小便正常，近期體重無明顯減輕。
➤相關檢查：
體格檢查：T：36.1℃，P：135次/分，R：30次/分，BP：98/62mmHg，SO2 93%；ECOG評分：3-4分；神志清楚，精神差，端坐呼吸；全身淺表淋巴結未觸及腫大；頸靜脈怒張；雙肺呼吸音稍粗，未聞及乾溼性囉音；心率律齊，心音遙遠，未及雜音；雙下肢無水腫。
血氣分析：pH 7.43，PaCO2 31mmHg，PaO2 72mmHg，HCO3- 20mmol/L，Lac 3.43umol/L，BE -3mmol/L，SO2 93%
血常規：白細胞 9.1x109 /L，HGB 122g/L，PLT 365x109 /L；CRP 18.2mg/L
標誌物：SCCA 0.81ng/ml，NSE 16.02ng/ml，血CEA 1.64ng/ml
胸部增強CT：右肺多發病灶並支氣管改變，佔位性病變並阻塞性肺炎？肺部感染並支氣管炎性狹窄？右肺部分小葉間隔增厚，縱隔及右肺門淋巴結腫大，右側少量胸腔積液，左側胸膜稍增厚，心包積液並左上肺部分膨脹不全
圖1. 2023年4月5日胸部增強CT
心臟彩超：二尖瓣反流（輕度），左室收縮功能正常，心動過速，心包腔大量積液（前心包暗區深約21mm，心尖部暗區深約29mm，後心包部暗區深約33mm）
頭部MRI平掃+增強：腦內多發腔梗灶，腦白質病變，左側上頜竇及雙側篩竇炎
全身骨顯像：暫未見明顯異常徵象
全腹增強CT：肝內多發病變：血管瘤？部分轉移瘤待排；門脈周圍間隙增寬，膽囊泥沙樣結石或膽汁淤積，膽囊炎；膽囊底部強化結節：息肉待排
入院當天下午行緊急床旁B超引導下心包穿刺術：
心包癌胚抗原 34.21ng/ml
（心包積液細胞沉渣）檢材見較多異型上皮細胞，結合免疫組化，符合腺癌，肺來源
免疫組化：癌細胞Ki67（個別陽性），TTF1（+），NapsinA（+/-），CK7（+），CK-Pan（+），CEA（+/-），CK20（個別陽性），Vimentin（+），CD68（-），WT-1（-）
圖2. B超引導下心包穿刺術，病理診斷報告圖
經支氣管鏡肺活檢術（TBLB）：支氣管超聲於右下葉前基底支亞支探及低迴聲腫塊影，予以行活檢及刷檢
（右下葉TBLB）檢材見少數異型上皮細胞散在、巢狀、腺樣浸潤性生長，結合免疫組化結果，符合肺腺癌
免疫組化：TTF-1（+），ERG（血管+），P40（-），Brg-1（+，表達無缺失）
特染：PAS（+），抗酸染色（-）
圖3. TBLB，病理診斷報告圖
基因檢測：BRAF V600E（+），PD-L1 TPS：70%
➤臨床診斷：
1.右肺惡性腫瘤（腺癌）T4N2M1a IVA期BRAF V600E（+）PD-L1 TPS 70% 2.阻塞性肺炎 3.惡性心包積液 4.胸腔積液 5.腹腔積液 6.膽囊結石 7.乙肝病毒攜帶者
治療經過
2023年4月19日，開始予以口服達拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）雙靶治療，區域性予以重組人血管內皮抑制素抗血管治療惡性胸腔積液。患者治療1個月後複查，胸部CT顯示病灶明顯縮小，胸腔積液吸收，療效評估：部分緩解（PR），後續患者定期隨訪近9個月，病情穩定，療效評估：持續PR（如圖4所示）。患者在雙靶治療過程中未出現藥物不良反應，耐受良好，生活質量得到顯著提高，目前仍持續獲益中。
圖4.雙靶治療前、後（1、4、7、9個月）的胸部CT對比圖
專家點評
曾曉媛教授：雙靶治療BRAF突變NSCLC起效迅速，有望長期獲益。
對於攜帶BRAF突變的NSCLC患者，靶向治療已穩坐一線治療方案的首位，因傳統化療方案的療效並不理想。在一項法國的NSCLC生物標誌物專案中[7]，研究者們分析了230例存在BRAF突變的患者，結果發現，接受一線或二線化療的患者，其緩解率（OR）分別僅為23%和9%，而中位PFS也分別僅為7.5個月和3.1個月。
儘管免疫治療被譽為癌症治療的新希望，但在一項來自歐洲的IMMUNOTARGET研究[8]中，研究人員卻發現，儘管BRAF突變患者的程式性死亡配體-1（PD-L1）整體表達水平較其他驅動基因高，但接受免疫單藥治療的這部分患者的療效並未顯著提高，該研究在全球多中心納入了551例晚期NSCLC患者，其中有43例患者攜帶BRAF突變，這些患者的ORR和中位PFS分別只有24%和3.1個月。
因此，對於攜帶BRAF突變的NSCLC患者，靶向治療似乎是更為明智的選擇。但令人遺憾的是，研究顯示BRAF抑制劑（如維莫非尼、達拉非尼等）單藥治療BRAF突變的NSCLC療效並不理想。在VE-BASKET籃子研究[9]中，維莫非尼在BRAF V600突變的NSCLC中總體ORR僅為37.1%，中位PFS為6.5個月。而在BRF113928研究[5]中，單藥達拉非尼在BRAF V600E突變的NSCLC中總體ORR僅為33%，中位PFS為5.5個月。
所幸的是，近年來靶向聯合治療策略備受關注，其中BRAF抑制劑與MEK抑制劑的聯合使用在臨床研究中展現出良好的療效。達拉非尼與曲美替尼的聯合治療就是一個典型的例子。這一策略旨在同時抑制BRAF和MEK通路，從而更有效地控制腫瘤生長。該組合的療效已得到BRF113928全球註冊臨床研究[5-6]和中國註冊臨床研究[10]的驗證，在這些研究中，聯合治療的ORR均超過60%，在中國人群中甚至高達75%。更值得一提的是，BRF113928研究的5年長期生存隨訪資料突破了既往研究的生存資料，經治患者的5年生存率為19%，初治患者的5年生存率更是達到了22%，也就是說超1/5的患者實現了五年長生存。基於此，達拉非尼與曲美替尼的聯合治療成為美國食品藥品監督管理局（FDA）首個獲批用於NSCLC的雙靶藥物，正式改寫了BRAF V600突變轉移性NSCLC的治療歷史。
在2023年的歐洲肺癌大會（ELCC）上，一項來自中國的真實世界多中心研究[11]公佈了結果：達拉非尼聯合曲美替尼在中國BRAF突變人群中的療效顯著。研究結果顯示，該聯合方案一線治療的中位PFS達到了驚人的25個月，12個月的PFS率高達67%，24個月的PFS率達到52%。這些資料明顯優於其他一線治療方案如化療和免疫治療，其一線PFS僅為8-11個月，這些資料與西方人群中的相關研究結果一致，進一步證實了達拉非尼與曲美替尼聯合治療在BRAF突變NSCLC一線治療中的良好療效。
上述案例中的這位晚期肺腺癌患者，病情進展迅速，入院時ECOG評分高達3-4分，且伴有阻塞性肺炎和惡性心包積液、胸腔積液、腹腔積液等多種併發症，病情複雜，預後極不樂觀。在明確BRAF V600E突變以後，一線迅速啟用達拉非尼+曲美替尼雙靶治療，令人振奮的是，僅1個月後複查便顯示病灶顯著縮小，胸腔積液完全消失，療效評估達PR。患者在後續近9個月的隨訪中，療效持續PR，生活質量和預後得到了顯著改善。該病例的成功經驗表明，達拉非尼聯合曲美替尼這一突破性的治療策略，不僅起效迅速，而且一旦起效，有望為患者帶來長期獲益，因此對於特定基因突變的患者，精準治療和個體化方案至關重要。同時雙靶方案的成功，也為其他靶向聯合治療策略的研究提供了寶貴的經驗和啟示。
專家點評簡介
曾曉媛 教授
南華大學附屬長沙中心醫院 呼吸與危重症醫學科 胸部腫瘤病區負責人主任醫師，碩士生導師
湖南省健康服務業協會肺健康分會副理事長
湖南省健康管理學會呼吸腫瘤管理專委會常委
湖南省抗癌協會肺癌專委會委員
湖南省抗癌協會腫瘤轉移專委會委員
湖南省抗癌協會腫瘤精準醫學專委會委員
湖南省抗癌協會腫瘤微創介入治療專委會委員
湖南省肺癌早診聯盟委員
湖南省多學科協作肺癌診療聯盟委員
湖南省國際醫促會惡性腫瘤精準與綜合診療專委會委員
湖南省國際醫促會臨床腫瘤學與MDT專委會委員
湖南省國際醫促會腫瘤分子靶向與免疫治療專委會委員
湖南省介入醫學聯盟常務理事
長沙市呼吸內科質量控制中心委員
專家簡介
彭甘霖 醫師
華大學附屬長沙中心醫院 呼吸與危重症醫學科 主治醫師
湖南省國際醫學交流促進會肺癌專委會委員
擅長於感染性疾病、呼吸重症的診治以及肺癌的綜合治療
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1] SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancerstatistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CACancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.
[2] LEONETTI A, FACCHINETTI F, ROSSI G, et al. BRAF innon-small cell lung cancer (NSCLC): pickaxing another brick inthe wall［J］. Cancer Treat Rev, 2018, 66: 82-94.
[3] HORN L, BAUML J, FORDE P M, et al. Real-world treatment patterns and survival of patients with BRAF V600-mutated metastatic non-small cell lung cancer［J］. Lung Cancer,2019, 128: 74-90.
[4] FERRARA M G, DI NOIA V, DARGENTO E, et al. Oncogeneaddicted non-small cell lung cancer: treatment opportunities and future perspectives［J］. Cancers (Basel), 2020, 12(5): E1196.
[5] Planchard D,Kim T M,Mazieres J,et al. Dabrafenib in patients with BＲAF (V600E) -positive advanced non- small-cell lung cancer: a single-arm,multicentre,openlabel,phase 2 trial［J］. Lancet Oncol,2016,17(5) : 642- 650
[6] David Planchard, MD, Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC:Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115
[7] Barlesi F, Mazieres J, Merlio J P, et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT)[J]. The Lancet, 2016, 387(10026): 1415-1426.
[8] Mazieres J, Drilon A, Lusque A, et al. Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry[J]. Annals of Oncology, 2019, 30(8): 1321-1328.
[9] Subbiah V, Gervais R, Riely G, et al. Efficacy of vemurafenib in patients with non–small-cell lung cancer with BRAF V600 mutation: an open-label, single-arm cohort of the histology-independent VE-BASKET study[J]. JCO Precision Oncology, 2019, 3: 1-9.
[10] Yun F, Jianying Z, Yuanyuan Z, et al. Safety and Efficacy of Dabrafenib Plus Trametinib in Chinese Patients With BRAF V600E Mutation-Positive Metastatic NSCLC[J]. Bone, 13: 65.0.
[11] B. Jia , J. Zhao , B. Jin et al. Prevalence, clinical characteristics, and treatment outcomes of patients with BRAF-mutated advanced NSCLC in China: a real-world multi-center study. 2023 ELCC 36P.
MCC碼：TML0024938-60800；
素材生效日：2024.06.05；素材失效日：2025.06.05
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點