2024EAN丨重症肌無力診療現狀進展薈萃
*僅供醫學專業人士閱讀參考
減少激素用量、MG惡化與危象仍是MG治療領域的熱點議題。
2024年6月29日至7月2日，第10屆歐洲神經病學大會（EAN）在芬蘭赫爾辛基召開，這場每年一度的學術盛會是展示和討論神經病學領域最新科學研究和臨床實踐的主要平臺，旨在透過知識共享和創新來改善神經病學領域的患者護理和治療效果。在重症肌無力（MG）領域，本屆EAN大會上都有哪些熱點話題值得關注？
圖 第10屆EAN大會海報
MG診療快覽：明確預後危險因素，
提前進行有效干預
EPR-285：Predictive serological biomarkers of disease outcome in myasthenia gravis 預測重症肌無力預後的血清學生物標誌物
抗乙醯膽鹼受體（AChR）抗體是MG最常見的致病性抗體，可與成人或胎兒AChR亞型特異性結合。一項來自義大利的橫斷面研究納入了174例確診為AChR抗體陽性的MG患者，對預測MG臨床結局的生物標誌物進行了探索。結果顯示，在“患者接受的症狀狀態”（PASS問卷）中，相比回答“否”的患者，回答“是”的患者成人型/胎兒型AChR免疫活性比率顯著較低（P=0.039），這表明臨床結果良好（PASS結果為是）患者的抗體主要與胎兒型AChR結合。達到微小狀態（MM）或更好的患者的成人型/胎兒型AChR免疫活性比率顯著低於有症狀患者（P=0.001），完全緩解患者的成人型/胎兒型AChR免疫活性比率也顯著低於MM患者（P=0.04）。對比眼肌型和全身性MG患者時則沒有發現這一比值的顯著差異。該研究結果提示成人型/胎兒型AChR免疫活性比率可能是預測AChR抗體陽性MG患者結局的生物學指標[1]。
EPO-197 Impact of myasthenia gravis on patients daily life: Findings from the ME&MG open decentralised study基於ME&MG開放分散式研究：MG對患者日常生活的影響
ME&MG是一項在美國、加拿大開展的開放分散研究，其中納入了199名全身型重症肌無力（gMG）患者，均使用ME&MG openTM數字工具完成每月的問卷調查。本次EAN大會上公佈了基於該研究的電子患者報告結果（EPROS）和潛在影響因素描述的gMG給患者造成的影響。199名參與者中有65%為女性，平均年齡57±16歲。結果顯示，在所有參與者中，PHQ-8（6.5±5.1）、ISI（9.0±6.0）、慢性疼痛（2.5±2.4）、MG-ADL（5.2±3.7）、MG QOL-15R（12.0±8.0）基線評分可表明gMG對患者生活有顯著影響。當疾病控制不充分時，PHQ-8（9.8±4.0，P<0.05）、MG-ADL（10.6±3.2，P<0.0001）、MG-QOL-15R（21.0±6.0，P<0.01）評分顯著高於對照組。與工作或失業患者相比，不能工作患者的PHQ-8（10.0±5.0，P<0.05）和MG-QOL-15R（20.0±5.7，P<0.001）評分顯著增加。這與此前報道保持一致，未來將繼續透過縱向分析確證ME&MG openTM數字工具收集EPROS的可靠性[2]。
EPO-201 Navigating the triggers of fear and anxiety after diagnosis of Myasthenia Gravis 診斷MG後患者發生恐懼和焦慮的觸發因素
MG患者經常會出現焦慮，從2022年8月至2023年8月，一項來自美國的研究應用特定的人工智慧工具與近期被診斷為MG的患者進行線上英語對話，以明確診斷MG後患者的焦慮感受與觸發因素。結果顯示，有36%（n=1177/3268）患者在診斷時表現出自我描述的焦慮，比診斷前（48%）低25%，另外43%（n=1405/3268）的患者提及了恐懼，比診斷前（38%）增加約13%。不確定性（18%）是最常見的焦慮誘因（n=1177/3268），包括對診斷嚴重程度的焦慮、不知道預後如何以及未來症狀是否會惡化，此外症狀不適（13%）和疲勞（5%）也是重要的焦慮誘因。恐懼主要由災難性想法（21%）引發，包括對功能喪失、生活方式限制和死亡的恐懼，有14%則是由於身體症狀、不適和疲勞引起的生理功能影響所致，其他擔憂包括財務影響（3%）和人際關係影響（5%）。該研究表明，醫療保健從業人員在治療新診斷的MG時應考慮進行早期症狀緩解和心理健康支援[3]。
EPO-403 Intensive care due to exacerbation of myasthenia gravis: Risk factors and prognosis MG惡化導致重症監護的危險因素和預後
MG惡化可伴有即將發生的呼吸衰竭，患者常需要進行重症監護。本次EAN大會上一項回顧性註冊研究分析了2008年至2021年芬蘭地區MG患者需要進行重症監護的危險因素和患者預後。結果顯示，在386例MG患者中，共有35例（9%）因MG惡化而需要重症監護，中位時間為診斷後5.3個月。與門診組相比，重症監護組診斷為MG的平均年齡更高，合併症更多。胸腺瘤（OR 4.8；P=0.028）和女性（OR 2.1；P=0.045）是MG惡化導致重症監護的獨立危險因素。住院前高mRS評分和晚發性MG（LOMG）與重症監護時間延長相關，重症監護時間延長和年齡較大的患者6個月死亡率（14.3%）較高。研究顯示，LOMG或胸腺瘤患者接受重症監護的風險增加，通常發生在確診後6個月內，因此在為這些MG患者選擇早期治療藥物時應更加慎重[4]。
EPO-405 Short-term and long-term prognoses in sub-very-late-onset and super-late-onset myasthenia gravis patients 對亞晚發性和超晚發性MG患者的短期和長期預後的研究
LOMG多指首次發病在50歲以後的MG患者。本次EAN大會上一項回顧性、觀察性病例對照研究探索了影響發病年齡≥65歲的MG患者短期和長期預後的臨床因素。該研究共納入59例患者，其中28例為亞晚髮型MG（S-VLOMG，發病年齡在65~69歲），31例為超晚髮型MG（SLOMG，發病年齡≥70歲）。結果顯示，所有患者均在2年內達到微小狀態（MMS），達到MMS的中位時間為168.0天。與SLOMG組相比，S-VLOMG組在第3個月和第6個月的MG-ADL評分較低（P=0.002，P=0.001），從啟動治療到達到MMS的時間較短（P=0.02）[5]。
圖 隨訪過程中兩組患者MG-ADL變化情況
透過Cox比例風險模型，發病年齡（65~69歲，HR=2.339，P=0.022）、基線MGFA分級（OMG，HR=2.534，P=0.020）、基線MG-ADL≤2（HR=10.463，P<0.0001）和基線時無肢體無力（HR=3.356，P=0.004）與6個月的短期預後相關。影響24個月的患者遠期預後的因素與6個月相似，只增加了6個月時ΔMG-ADL的變化（HR=1.155，95%CI=1.042~1.280，P=0.006）這一項因素。該研究表明，與SLOMG患者相比，S-VLOMG患者的短期預後較好，但兩者長期預後相似[5]。
圖 兩組患者從開始治療到實現MMS的時間
EPO-601 Comparison between IVIG and plasma exchange in the management of myasthenia crisis 靜脈注射丙種球蛋白與血漿置換治療MG危象的療效比較
一項來自印度的開放標籤試驗比較了IVIG（400mg/kg/天，共5天）和膜型PLEX（40mL/kg/隔日，共5個療程）在MG危象（MC）中的療效。該研究中17例患者共發生了44次MC，其中有15次使用了IVIG，有8次使用了PLEX，感染是導致MC的最常見原因（61.4%）。IVIG組患者的平均年齡高於PLEX（P=0.02），其他基線特徵基本一致。結果顯示，IVIG組所需機械通氣時間較PLEX組更長（17.47±11.32天 vs 7.38±7.40天；P=0.018），但兩組住院時間和達到惡化前狀態的時間無顯著差異。在不良反應方面，IVIG組出現過敏反應的概率為6.7%，出現肌酐升高的概率為13.3%，其中1次治療時患者需停止治療。在PLEX治療過程中出現短暫的血壓下降的概率為50%，但不需要停止治療。該研究表明，與IVIG相比，膜型血漿置換可縮短MC的機械通氣時間，在血漿置換過程中血壓監測非常重要[6]。
MG靶向治療藥物如何選擇？
真實世界中需考慮多種因素
口服糖皮質激素（OCS）是控制MG患者症狀的常用藥物，本次EAN大會上一項研究使用日本索賠資料庫（JMDC）資料對長期使用OCS對MG患者造成的影響進行了具體評估。結果顯示，在2107例被確診為MG的患者中有576例使用OCS，其中201例使用高劑量OCS（≥7.5mg/天），366例使用低劑量OCS（<7.5mg/天）。高劑量OCS組和低劑量OCS組的基線合併症無明顯差異。結果顯示，與低劑量OCS組相比，高劑量OCS組進行IVIG治療的頻率更高（1.72個療程/年vs 1.30個療程/年），長期住院（≥10天）率顯著增加（OR=1.832，P=0.007），新併發症，如糖尿病（P=0.0015）、骨折或骨質疏鬆（P=0.0000）、神經精神疾病（P=0.0001）和敗血症（P=0.0022）的發生率顯著升高[7]。
從上述研究中可以看到，MG患者長期使用高劑量OCS與嚴重不良事件有關。在OCS與傳統免疫抑制劑之外，當前臨床上已開始使用靶向生物製劑治療MG，同時探索聯用後的激素減量情況。適應證外用藥的利妥昔單抗（RTX）即其中之一，此前RTX對gMG病例的療效多有報道，本次EAN上一項來自美國的單中心、回顧性佇列研究比較了初治gMG患者（n=68）接受RTX單藥治療（G1）與RTX聯合OCS（G2）的療效。結果顯示，儘管基線時聯合治療組的患者病情更重，但在治療第3、6、9、12個月時兩組患者病情嚴重程度無顯著差異，而聯合治療組中補救治療率更高（G1：20.41% vs G2：47.37%，P=0.037）。在安全性方面，兩組之間的不良事件發生率相似（G1:0% vs G2:14.29%，P=0.178）。最終該研究得出結論，在MG患者中單獨使用RTX與RTX-CS一樣有效，提示可避免使用OCS，減少副作用的同時還能減少補救治療率，並且不影響MG的預後[8]。
本次EAN大會上一項來自美國的回顧性研究基於美國醫療和藥房索賠資料庫評估了真實世界中引入艾加莫德治療後OCS的應用情況，共納入576例啟用艾加莫德治療的gMG患者，其中有231例在基線時使用了OCS，每日平均劑量為19mg/天。結果顯示，相比基線，引入艾加莫德後第3個月（15.6mg/天，P=0.0007）和第6個月（14.5mg/天，P=3.99x10-6）時OSC使用量明顯減少。在75例治療前後均完成了MG-ADL評估的患者中，引入艾加莫德治療6個月後患者的MG-ADL平均評分從基線時的8.7分明顯下降至4.5分（P=1.2x10-14）[9]。
另一項來自義大利的研究則同時評估了接受依庫珠單抗和艾加莫德治療的gMG患者在真實世界中的臨床結局，其中重點評估了兩種藥物治療過程中患者的激素減量情況。該研究共招募了63名患者，其中32名AChR抗體陽性的難治性gMG患者接受依庫珠單抗治療，31名難治性gMG患者接受艾加莫德治療[10]。
表 患者基線特徵
該研究的中位隨訪時間234天，兩種治療均耐受良好。接受艾加莫德治療的患者更有可能選擇暫停治療（HR 3.732；CI 1.041-13.385；P=0.043），主要原因包括MG惡化、患者選擇以及不良事件。依庫珠單抗與降低MG惡化/危象發生率相關（OR 0.545，CI 0.363-0.818；P=0.003）[10]。
圖 治療時長和治療期間的MG惡化/危象發生率
隨訪24周時，依庫珠單抗組患者的MG-ADL評分下降6.5分，艾加莫德組下降5.0分（P=0.188）；依庫珠單抗組患者的QMG評分降低8.0分，艾加莫德組下降2.9分（P=0.003）。在激素減量方面，依庫珠單抗組和艾加莫德組的潑尼松平均減量劑量分別為21.3mg和8.1 mg（P=0.026），前者的激素減量速度為13.1mg/月，後者為3.2mg/月（P=0.001）。該研究最終得出結論，基於難治性gMG患者的MG-ADL和QMG評分的降低，可以說依庫珠單抗和艾加莫德在真實世界中均是gMG的有效治療藥物，此外依庫珠單抗治療後患者出現暫停治療或惡化/危象的可能性小，且依庫珠單抗與潑尼松使用量減少相關[10]。
不止國外，國內同樣評估了依庫珠單抗在出現MG危象的患者中的療效與安全性，來自復旦大學附屬華山醫院的研究者針對4例出現MG危象（MC）的AChR抗體陽性難治性MG患者進行了一項為期12周的前瞻性病例系列研究。4例患者均接受依庫珠單抗治療（前四周每週900mg，然後每兩週1200mg）並且在接種腦膜炎球菌疫苗後的2周內進行預防性抗生素給藥。在基線及第4、8、12、16、20和24周時採用MGFA-QMG和MG-ADL評分進行臨床評估，並在依庫珠單抗治療前後檢測了患者血清抗AChR抗體、CH50、C1q、C5a和可溶性C5b-9的水平[12]。
表 4例患者基線特徵
結果顯示，4例患者的MGFA-QMG和MG-ADL評分經依庫珠單抗治療後均有顯著改善，尤其是眼部和球部肌力。治療第12周時，患者的MGFA-QMG（22.25±4.92 vs 7.5±5.74）和MG-ADL評分（18.25±2.5 vs 2.75±4.86）均較基線有所改善[12]。
圖 治療24周過程中患者MGFA-QMG和MG-ADL量表評分變化
在血液指標方面，經依庫珠單抗治療後患者血清CH50和可溶性C5b-9水平持續下降，提示有效的補體抑制，抗AChR抗體滴度、C1q和C5a無顯著變化。有3例患者實現最小症狀表達（MSE）並在24周時仍處於緩解狀態，另1例患者在16周時死於心力衰竭。在治療過程中未報告明顯的副作用[12]。
圖 治療12周時患者血液指標變化
這一結果支援進行進一步的大規模前瞻性研究並長期隨訪，以確定依庫珠單抗在真實世界中的安全性和有效性[12]。
專家點評
MG是一種嚴重的自身免疫性神經肌肉接頭疾病，其中全身型MG（gMG）通常可表現為全身骨骼肌的波動性、運動依賴的無力、不耐疲勞，嚴重者可累及呼吸肌引起呼吸衰竭。糖皮質激素及其他非激素類免疫抑制劑能使大多數MG患者的病情得到有效控制，然而長期使用激素所帶來的不良反應仍為MG治療中的難題，並且即使經上述治療，仍有一小部分存在激素禁忌症或對激素不耐受的患者陷入治療困境，發展成為“難治性MG”。這次在EAN大會現場，難治性MG患者的診治以及MG長期治療過程中的激素減量仍然是重點議題。
近年來，MG的相關研究取得了顯著進展，以免疫細胞、補體、新生兒Fc受體以及細胞因子為靶點的靶向免疫治療在MG患者中已經完成了Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，部分已被各國批准上市，本次EAN大會也透過各種指標對靶向治療藥物的療效進行了全面評估。
研究顯示，靶向藥物能夠快速改善難治性MG患者、MG危象患者的症狀，在改善預後及激素減量方面的療效均表現優秀。
本屆EAN大會中MG領域的最新研究對於臨床實踐具有重要指導意義，為對MG患者進行個體化預後評估和治療決策提供了有力的證據支援。在疾病的長期管理過程中，應綜合考慮多種預後評估指標，儘早採取有效的干預措施，全面有效控制病情，以提高患者生活質量。
專家簡介
常婷教授
空軍軍醫大學第二附屬醫院神經內科副主任醫師、副教授，醫學博士，博士研究生導師，博士後合作導師
陝西中青年科技創新領軍人才；
空軍軍醫大學第二附屬醫院前沿醫學創新中心PI；
陝西重症肌無力專科聯盟負責人；中華醫學會神經病學分會神經免疫學組委員
中國罕見病聯盟重症肌無力協作組副組長
中國卒中學會第二屆青年理事會理事
陝西省醫師協會神經內科醫師分會副會長
參考文獻：
[1]EPR-285：Predictive serological biomarkers of disease outcome in myasthenia gravis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[2]EPO-197 Impact of myasthenia gravis on patientsdaily life:Findings from the ME&MG open decentralised study.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[3]EPO-201 Navigating the triggers of fear and anxiety after diagnosis of Myasthenia Gravis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[4]EPO-403 Intensive care due to exacerbation of myasthenia gravis:Risk factors and prognosis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[5]EPO-405 Short-term and long-term prognoses in sub-very-late-onset and super-late-onset myasthenia gravis patients.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[6]EPO-601 Comparison between IVIG and plasma exchange in the management of myasthenia crisis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[7]EPO-480 Clinical impact of high dose corticosteroids on hospitalisations and complications in patients with Myasthenia Gravis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[8]EPO-402 Rituximab alone is as effective as associated with steroids on naive patients with generalized myasthenia gravis.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[9]EPO-408 Real-world reduction in oral corticosteroid utilization following efgartigimod initiation.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[10]OPR081 A reallife comparison of eculizumab and efgartigimod in generalized myasthenia gravis patients.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[11]EPO-207 Eculizumab as rescue therapy in two gMG patients with worsening symptoms while on Efgartigimod.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
[12]EPO-407 The safety and efficacy profile of eculizumab in myasthenic crisis:A prospective case series.10th Congress of the European Academy of Neurology,2024.6.29-7.2,Helsinki 2024.
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審批編號：CN-138670 過期日期：2024-12-31
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